【摘要】妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠中晚期常见的疾病，对母婴健康有很大的威胁。尽管已有广泛的研究表明该疾病的发生与免疫、遗传、环境、激素因素等密切相关，但其发病机制仍不明确，近年来成纤维细胞生长因子（FGF）在ICP发病机制中所起的作用及能否作为ICP的生物标志物成为研究热点。本文通过检索ICP和FGF相关文献，从多个体内代谢机制方面入手，阐述FGF19和FGF21与ICP发病机制之间的联系。
【关键词】妊娠期肝内胆汁淤积症,代谢,免疫平衡,应激,成纤维细胞生长因子
妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）被定义为孕妇在妊娠期出现原因不明的瘙痒、胆汁酸升高和/或异常肝功能改变，并且在分娩后症状逐步缓解的疾病，但在之后的妊娠过程中有70%的可能再次复发[1]。该疾病主要导致胎儿并发症如早产、死产、呼吸窘迫、羊水污染等。妊娠早期发生的ICP更易产生严重的不良产前结局[2]。目前，有关该疾病的发病机制未明，而其中成纤维细胞生长因子（FGF）家族19与ICP相关性成了近年来研究的热点[3-5]。本文将阐述FGF19亚类中FGF19和FGF21所参加的与ICP发病机制相关的代谢活动，进一步探索FGF19、FGF21在ICP发病及病程进展中所发挥的作用。
1 FGF
FGF是一大类对发育、器官发展和代谢具有多效性作用的蛋白质，属于分泌型免疫因子中的生长因子。FGF家族包括22种结构相关的成员，根据系统发育相似性被分为7个亚类，其中FGF19亚类因具有在血液循环中的生长因子，被称为内分泌FGF，包含了FGF19/15（FGF15是FGF19的小鼠同源基因）、FGF21和FGF23。大多数FGF通过高亲和力肝素与酪氨酸激酶活性的相应细胞膜受体结合，从而固定在内皮表面。而FGF19亚类没有肝素结合结构域，对硫酸乙酰肝素（HS）的亲合力较弱，这使得它们可以很容易地从分泌部位扩散到血液中发挥作用。FGF19亚类主要与代谢的调节有关，如脂质、葡萄糖、能量、胆汁酸和矿物质（磷酸盐、活性维生素D）的稳态，与ICP发病机制密切相关[5]。
FGF19亚类的因子对成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的亲合力较低，需要共同受体Klotho蛋白的存在才能激发细胞的活性。Klotho蛋白属于一组跨膜蛋白，由以下亚家族组成：α-Klotho、β-Klotho和γ-Klotho。α-Klotho是FGF23诱导生物效应所需的蛋白质，而β-Klotho是FGF19和FGF21因子活性所必需的[3]。其中FGF19、FGF21参与的代谢变化与ICP发病机制关系密切，本文将重点阐述这两者与ICP之间的关系。
2 FGF19、FGF21与ICP的发病机制中代谢因素的关系
2.1与胆汁酸合成代谢关系
胆汁酸在体内合成后，通过特定的转运蛋白从肝细胞内运出，两种主要的胆汁酸转运蛋白为胆汁盐出口泵（BSEP）和多药耐药转运蛋白3（MDR3）。ICP患者中高水平的雌激素和孕酮均能导致BSEP和MDR3转运蛋白功能下降，导致胆汁酸的肝内淤积，维持胆汁酸池的平衡在ICP的发病机制中具有重要作用[6]。
FGF19主要在回肠中表达，并通过其受体FGFR4和共受体KLB在人类肝脏中发挥作用。在生理状态下，FGF19可以抑制胆汁酸的合成。胆汁酸在肠肝循环过程中激活特定胆汁酸核受体（FXR）的信号分子，从而上调FGF19的合成。随后FGF19通过抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1，胆汁酸产生过程中的一种限速酶）的表达，创造了一个负反馈回路，并对胆汁酸的生物合成进行负调节。研究表明，在FXR缺陷小鼠中，FGF19不能表达，导致CYP7A1的表达升高[5]。ICP患者中雌激素及其代谢产物的增加会抑制FXR活性，从而抑制FGF19的表达，使胆汁酸水平增加，进一步加重ICP患者的不良妊娠结局[7]。而Bayram等[8]的研究发现，ICP患者中FGF19浓度明显高于健康妊娠妇女，但与之相反的是，Tayyar等[9]的研究发现，两者的FGF19水平无明显差异。对比两者纳入研究的试验对象，和Tayyar等[9]研究对象胆汁酸水平（19.8μmol/L）相比，Bayram等[8]研究中试验对象群体较高的胆汁酸水平（26.5μmol/L）或许可以解释试验结果差异。ICP患者胆汁酸与FGF19水平的关系值得纳入更多的试验对象，进行进一步的研究。
ICP中高胆汁酸诱导G蛋白耦联胆汁酸受体1/核转录因子κB（GPBAR1/NF-κB）通路激活，从而导致胎盘中异常的白细胞浸润和炎症[2]。FGF-21主要通过增强核因子-E2相关因子2（Nrf2）介导的抗氧化能抗力和抑制NF-κB信号通路抑制巨噬细胞介导的炎症作用，在健康妊娠妇女晚期血清中FGF-21浓度较健康未妊娠妇女明显增高[10-11]。在小鼠模型中发现，FGF21的过度表达会导致胆汁酸合成增加和胆池大小增加。FGF21能够间接促进胆汁酸的合成，但与总胆汁酸之间没有相关性，但FGF21浓度的每一次增加都通过作为FGF19功能的拮抗剂来逆转胆汁酸的合成抑制[12]。FGF21在胆汁酸合成机制中的调控作用值得进一步研究，以探究FGF21是否在ICP的发病机制中产生作用。
2.2与脂代谢关系
高脂血症在ICP发病机制中表现出多重作用：脂蛋白有助于氧化应激，并影响细胞膜的流动性、小管上皮的通透性及肝胆转运蛋白和受体的功能；脂质还促进胎盘甾体激素代谢物的合成；脂蛋白直接在转录水平上诱导胆固醇7α-羟化酶基因的表达，从而上调胆汁酸的合成[13]。在研究中发现，妊娠中期高甘油三酯与ICP的发生率显著相关，在妊娠晚期妇女血清甘油三酯浓度每升高1 mmol/L，发生ICP的概率也随之增加[14]。FGF19与靶组织中不同受体的结合决定了FGF19增加或降低脂质浓度，激活存在于脂肪组织和除肝脏以外的其他组织中的FGFR1受体，FGF19可以诱导脂肪分解，另一方面，FGF19通过FGFR4诱导脂肪生成，并抑制肝脏脂肪酸的合成[5]。在妊娠小鼠实验中发现，随着孕期内质网应激的激活，肝脏甘油三酯含量发生增加，从而导致FGF21分泌的增加[15]。
3 FGF19与ICP的发病机制中免疫失衡的关系
Th1、Th2和Th17细胞是三种主要的效应CD4+T细胞亚群。人类怀孕期间免疫调节的经典模型是母体免疫反应从炎性Th1细胞因子模式转变为Th2模式，而ICP患者的免疫平衡从Th2转向Th1和Th17[16]。ICP患者的高胆汁酸水平可以通过激活GPBAR1/NF-κB通路引起胎盘炎症反应。ICP胎盘中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ)、NF-κB的高表达，会继发诱导细胞因子白细胞介素（IL）-6、IL-12和TNF-α的异常血清高水平，以及IL-4的异常血清低水平[17]。研究发现，ICP患者血清钙卫蛋白水平明显升高，钙卫蛋白可以增加IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α)、IL-6、IL-8的分泌来维持或加剧炎症反应[18]。Th1相关因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α异常血清高水平，Th17型细胞因子中与胆汁酸水平呈正比地IL-17和IL-22的升高，以及Th2相关抗炎因子IL-10、IL-4、TGF-β2水平降低都证实了ICP患者免疫平衡的失调[7]。
在用脂多糖（LPS）诱导炎症的小鼠模型中发现，大量促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的释放中，TNF-α和IL-6对FGF19没有影响或影响很小，但IL-1β能够通过c-Jun氨基末端激酶（JNK）和NF-κB途径直接抑制小鼠肝脏中β-Klotho的表达，从而抑制肝脏中FGF19信号传导和功能[19]。ICP中IL-1β的增高抑制了FGF19在肝脏中的功能，从而进一步使胆汁酸淤积症状加重。在针对ICP基因的研究中发现，ABCB4基因（编码MDR3转运蛋白）发生了突变[20]。在敲除了MDR2（MDR3的小鼠直系同源基因）的小鼠实验模型中，FGF19可降低肝损伤中炎症细胞浸润和IL-6、TNF-α的激活[21]。FGF19的表达可以减轻炎症作用，但同样受到促炎细胞因子的制约[22]。
4 FGF19、FGF21和ICP发病机制中的应激因素
4.1线粒体应激
过氧化物酶3（PRDX3）保护滋养层细胞免受氧化应激诱导的线粒体功能障碍和细胞衰老的威胁，试验发现ICP患者中滋养细胞中过量的胆汁酸会导致PRDX3降低，从而使滋养层细胞氧化应激和线粒体功能障碍，这在ICP的发病机制中发挥重要的作用[2]。FGF19通过AMPK/Nrf2/HO-1途径增加线粒体生物生成调节因子（PGC1α)的表达，从而增强线粒体功能。线粒体应激会导致FGF21表达，同时FGF21会激活有丝分裂吞噬功能，从而降解功能失调的线粒体[23]。
4.2氧化应激
ICP中胆汁酸的积累，会导致活性氧（ROS）的产生，当ROS产生的量超过机体抗氧化能力时，氧化应激便会出现，同时出现细胞凋亡和肝实质损伤[24]。氧化应激与ICP患者胎儿的不良结局密切相关。氧化应激可增加FGF19在肝细胞中的表达，但FGF19在体内的表达不受氧化应激的刺激。Nrf2是抗氧化反应的关键转录调节因子，其稳定性由糖原合酶激酶3β（GSK3β)调节。FGF19通过使肝细胞中的GSK3β失活来激活Nrf2通路，这有助于保护细胞和组织。与FGF15/19不同，氧化应激增加了FGF21在体内的表达的同时，FGF21降低氧化应激。研究发现，在人脐静脉内皮细胞中，FGF21通过影响应激反应激酶，防止氧化损伤和细胞毒性；在肝脏中，FGF21通过增加Nrf2的表达来减少氧化应激；在心肌细胞中，FGF21通过减少氧化应激来防止心肌肥大[5]。在氧化应激方面，FGF19和FGF21能够减少ICP对母体和胎儿造成的不良影响。
4.3内质网应激
内质网应激本是细胞自身的保护机制，但长期的内质网应激会造成细胞损伤甚至凋亡，而滋养细胞过度的凋亡会导致ICP患者病程的进展与不良妊娠结局的发生[14]。ICP患者血清中高浓度胆汁酸可以触发内质网应激，同时内质网应激也是FGF19转录的调节者。在内质网应激时，ATF4通过氨基酸反应元件（AARE）与FGF19启动子结合，ATF4–FGF19通路能够防止过量胆汁酸引起的机体毒性作用[23]。与FGF19不同，多种试验研究发现，FGF21通过MAP激酶减轻内质网应激，同时降低了内质网应激诱导的脂肪变性[23]。
5 β-Klotho
作为FGF19和FGF21的共同辅助因子，β-Klotho的基因表达不受妊娠影响，但研究发现，有ICP病史的患者的β-Klotho水平显著降低[9]。由于纳入研究者数量有限，β-Klotho是否与再次发生ICP患者中更严重的不良结局有关，值得进一步的研究。
6 小结与展望
目前妊娠期肝内胆汁淤积症的具体发病机制仍未能明确，免疫平衡失调、代谢异常、应激因素均与ICP的发病机制密切相关。近年来，有关成纤维细胞因子的研究日益增多，其中FGF19和FGF21更是成了研究热点，并且已经发现两者在非酒精性脂肪性肝炎的治疗中起到了积极作用。目前研究提示，在ICP代谢异常和应激因素方面，FGF19和FGF21均起到了积极作用，但在胆汁酸循环中两者的作用需要进一步研究。探索FGF19和FGF21在ICP发病机制中发挥的作用及能否成为ICP的生物标志物、治疗靶点具有重要意义。
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