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【摘要】目的 分析重度子痫前期患者应用低分子肝素联合阿司匹林治疗， 对其凝血功能及妊娠结局的影响， 为临床治疗重度子痫前 期提供参考和依据。方法 回顾性分析桂林医学院第二附属医院 2020 年 1 月至 2023 年 2 月收治的 106 例重度子痫前期患者的临床资料， 根据治疗方法不同进行分组， 均给予所有患者常规基础治疗（降压、解痉、密切监护孕妇与胎儿状态等） ，同时 A 组患者（53 例） 采用 阿司匹林治疗， B 组（53 例）患者采用阿司匹林 + 低分子肝素治疗， 两组患者均治疗 7 d 后进行疗效评估。比较两组患者临床疗效， 治疗 前及治疗 7 d 后凝血功能、脐动脉及子宫血流动力学指标， 以及妊娠结局。结果 与 A 组比， 治疗 7 d 后 B 组患者总有效率更高；与治疗 前比，治疗 7 d 后两组患者凝血酶原时间（PT ）、活化凝血酶原时间（ APTT ）、凝血酶时间（ TT ）均延长，且 B 组较 A 组更长；两组 患者血浆 D- 二聚体（ D-D ）均降低，且 B 组较 A 组更低；与治疗前比，治疗 7 d 后两组患者子宫动脉搏动指数（ PI ）、阻力指数（ RI ） 及脐动脉收缩期最大血流速度与舒张末期血流速度（S/D）比值均降低，且 B 组较 A 组更低；与 A 组比， B 组不良妊娠结局总发生率更 低（均P<0.05 ）。 结论 在阿司匹林治疗重度子痫前期的基础上，联合应用低分子肝素的治疗效果显著，可降低机体血液高凝状态，并 能够调节血流动力学指标，改善妊娠结局。
【关键词】重度子痫前期; 重度; 低分子肝素; 阿司匹林; 凝血功能; 妊娠结局
重度子痫前期是妊娠期特发性高血压疾病，通常发 生在怀孕 20 周以后，主要临床表现有持续性上腹部疼痛、 头痛、视觉障碍、血压持续升高不可控制等。相比于正常 孕产妇，子痫前期患者凝血状态异常，表现为凝血功能亢 进、纤溶活性降低等，导致血栓，严重者可能出现凝血因 子消耗，导致一系列并发症，影响妊娠结局。因此，针对 重度子痫前期患者的治疗以纠正血液高凝状态为主。目 前，临床上多在常规降压、解痉的基础上通过抗凝方案治 疗重度子痫前期，其中阿司匹林是常用药，该药可抑制血 小板血栓素 A2 的合成，进而抑制血小板黏附、聚集，发 挥抗凝作用，但该药可能导致胃部出现不适，引发恶心、 呕吐、上腹部疼痛等症状 [1] 。低分子肝素是由普通肝素解 聚制备而成，其分子量较低，可通过抑制血液中相关凝血 因子活性，起到抗凝效果，应用低分子肝素治疗重度子痫 前期可通过改善母体的病理性高凝状态，改善母婴结局， 且不增加产后出血量，减少产后并发症 [2-3] 。但目前对于两 药联合的效果多局限于预防作用，而针对妊娠 20 周以后 的子痫前期患者的治疗效果报道较少，基于此，本研究回 顾性分析 106 例重度子痫前期患者的临床资料，旨在探讨 应用低分子肝素联合阿司匹林治疗的效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析桂林医学院第二附属医 院 2020 年 1 月至 2023 年 2 月收治的 106 例重度子 痫前期患者的临床资料，根据治疗方法不同分两组。 A 组（53 例）患者年龄 22~41 岁，平均（33.45±4.76 ） 岁；孕周 25~ 33 周，平均（28 .32 ±2. 15 ）周；孕次 1~3 次，平均（1.69±0.24 ）次；BMI 22~29 kg/m2 ，平 均（26.13 ±2.32 ）kg/m 2。B 组（53 例）患者年龄 23~41 岁，平均（33.43±4.75 ）岁；孕周 25~32 周，平 均（28.36±2.14 ）周；孕次 1~4 次，平均（1.68±0.25 ） 次；BMI 23~29 kg/m2 ，平均（26.15±2.31 ）kg/m2 。两组患 者上述资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间可 比。纳入标准：①符合《中华妇产科学》 [4] 中重度子痫前 期的诊断标准；②孕周 <34 周；③单胎妊娠。排除标准： ①有其他妊娠期合并症；②存在自身免疫疾病、肝、肾疾 病；③对本研究所用药物过敏。该研究符合《赫尔辛基宣 言》中的伦理要求。
1.2 治疗方法 两组患者均进行降压、解痉、密切监护 孕妇与胎儿状态等常规治疗，A 组患者同时口服阿司匹 林肠溶片 [ 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司，国药准字 H43021814，规格： 50 mg/ 片 ] 治疗，100 mg/ 次， 1 次 /d。B 组患者在 A 组的基础上皮下注射低分子量肝素 钠注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字 H20030429，规 格：0.4 mL ∶5 000 IU），剂量：0.4 mL/ 次，1 次 /d。两组 均治疗 7 d 后，复查凝血功能、肾功能指标、血小板计数 等情况，若病情好转，维持常规治疗至分娩。
1.3 观察指标 ①临床疗效。治疗 7 d 后，参照《中华 妇产科学》[4] 拟定疗效判定标准，显效：血压恢复到正常 水平，头晕、头痛、上腹部疼痛等症状消失，尿蛋白下 降（ ++ ）；有效：血压下降但没有达正常范围，上述症状 显著缓解，尿蛋白下降（ + ）；无效：血压与上述症状无 明显改善，尿蛋白无下降。总有效率 = 显效率 + 有效率。 ②凝血功能。于治疗前、治疗 7 d 后采取患者空腹静脉血 5 mL，经抗凝处理，以 3 000 r/min，离心 5 min 取血浆， 使用全自动血凝分析仪（日本希森美康，型号：CS5100 ） 测定凝血酶原时间（PT）、活化凝血酶原时间（APTT ）、 凝血酶时间（TT）、D- 二聚体（D-D）。使用酶联免疫吸附 试验测定血管性假性血友病因子（vWF）水平。③脐动脉 及子宫血流动力学。于治疗前、治疗 7 d 后，使用彩色多 普勒超声诊断仪（日本东芝，型号：Aplio500）检测子宫动 脉搏动指数（PI）、阻力指数（RI）及脐动脉收缩期最大 血流速度与舒张末期血流速度（S/D）比值。④妊娠结局。 观察两组胎儿窘迫、胎盘早剥、产后出血、新生儿窒息的 发生情况。
1.4 统计学方法 使用 SPSS 26.0 统计学软件进行数据分 析，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验；计量资料 首先采用 S-W 法检验证实均符合正态分布，以 (x ±s) 表 示，组间比较采用独立样本t 检验，治疗前后比较采用配 对t 检验。以P<0.05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床疗效比较 与 A 组比，治疗 7 d 后 B 组患者总有效率更高，差异有统计学意义（P<0.05），见 表 1。
2.2 两组患者凝血功能指标比较 与治疗前比，治疗 7 d 后两组患者 PT、APTT、TT 均延长，血浆 D-D 降低，且 B 组凝血功能指标较 A 组更优，差异均有统计学意义（均 P<0.05），见表 2。
2.3 两组患者脐动脉 S/D 比值及子宫血流动力学比较 与 治疗前比，治疗 7 d 后两组患者 RI、PI 及脐动脉 S/D 比值 均降低，且 B 组较 A 组更低，差异均有统计学意义（均 P<0.05），见表 3。
2.4 两组患者妊娠结局比较 与 A 组比，B 组胎儿窘 迫、胎盘早剥、产后出血、新生儿窒息等不良妊娠结局 总发生率更低（16.98% 对比 3.77%），差异有统计学意义 （P<0.05），见表 4。
3 讨论
重度子痫前期发病机制复杂，临床上对此尚未完全明 确，其血液通常为病理性高凝状态，子痫前期患者凝血因 子处于高度活化状态，随着病情进一步进展，可出现一系列 凝血功能并发症，如溶血性贫血、血小板减少综合征等。 重度子痫前期的发生和血小板激活、血管内皮损伤、微血栓形成等因素有密切关系，疾病进展的主要原因是凝血系 统失衡，导致血液处于高凝、栓塞状态，因此，抗凝是预 防重度子痫前期发生、发展的主要治疗方向。临床常使用 阿司匹林进行治疗，其通过抑制环氧化酶活性调节凝血功 能，改善血流状态，但部分患者对该药不敏感，单独使用 效果欠佳 [5-6]。
PT、APTT、TT、D-D 均是凝血功能相关指标，重度 子痫前期患者 PT、APTT、TT 缩短， D-D 升高，表示机 体凝血因子异常，纤溶活性增强，存在纤溶亢进和血栓形 成倾向，即重度子痫前期患者呈现高凝状态 [7] 。作为低分 子量抗凝药物，低分子肝素容易被人体吸收，其戊糖结 构能够和抗凝血酶Ⅲ相结合形成复合物，抑制凝血活性因 子 Xa、凝血酶活性， 减少凝血因子的合成释放， 调节凝血 系统平衡，进而减少血栓的形成。同时，低分子肝素对其 他凝血因子的影响较小，在抗血栓的同时不会造成异常出 血，其作用机制和阿司匹林不同，两者联合使用，可增强 治疗效果 [8-9]。本研究结果中， 治疗 7 d 后 B 组患者总有效 率更高， PT、APTT、TT 更长， D-D 更低， 表明在阿司匹 林治疗重度子痫前期的基础上，联合应用低分子肝素效果 显著，可降低机体血液高凝状态，且不会增加出血风险， 与徐丽娟等 [10] 研究结果基本一致。
RI、PI、S/D 是超声动力学监测指标， 在临床上较为常 用，能够反映脐动脉血流情况，随着子痫前期病情严重程 度的增加， 其水平呈升高趋势 [11]。低分子肝素对凝血因子 的释放有较强抑制作用，有利于改善血液高凝状态，增强 血液流变性，保护血管内皮细胞结构、功能，降低机体内 血流阻力，增加胎盘血液供给；同时，低分子肝素组分单 一、半衰期长，不容易被细胞受体灭活，生物利用度相对 较高，在妊娠期使用安全性较高。低分子肝素与阿司匹林 联合使用，发挥协同作用，促进血液循环，改善子宫微环 境，为胎儿正常发育提供有利条件，减少胎儿窘迫、胎盘 早剥等情况的发生， 进而改善妊娠结局 [12]。通过分析两组 血流动力学及妊娠结局发现， 与 A 组比， 治疗 7 d 后 B 组 RI、PI 及脐动脉 S/D 比值更低；且 B 组不良妊娠结局总发 生率更低，表明在阿司匹林治疗重度子痫前期的基础上， 联合应用低分子肝素，可有效调节血流动力学水平，改善 妊娠结局。
综上，在阿司匹林治疗重度子痫前期的基础上，联合应用低分子肝素效果显著，可降低机体血液高凝状态，且 不会增加出血风险，并能够调节血流动力学，改善妊娠结 局。但本研究存在纳入样本量少、回顾性分析等不足，后 续仍需进一步深入探究其联合用药效果。
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