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【摘要】目的 探讨基于临床资料构建预测模型在淋巴瘤化疗患者发生静脉血栓栓塞症( VTE )中的应用价值，为临床降低淋巴瘤 化疗患者发生 VTE 提供防治措施。方法 回顾性分析 2016 年 1 月至 2023 年 5 月于苏州大学附属苏州九院进行化疗治疗的 177 例淋巴 瘤患者的临床资料，依据患者完成化疗 1 个疗程( 7~14 d)后评估有无发生 VTE 分为 VTE 组( 51 例)和非 VTE 组( 126 例)。对两组 患者的临床资料进行单因素分析，并采用多因素 Logistic 回归分析模型筛选出淋巴瘤化疗患者发生 VTE 的影响因素，并构建淋巴瘤化疗 患者发生 VTE 的预测模型。采用受试者工作特征( ROC )曲线评估模型的效能，采用 Hosmer-Lemeshow 检验评估模型的拟合情况。结 果 VTE 组患者年龄、化疗前血小板计数( PLT )、化疗前 D- 二聚体水平高于非 VTE 组， Ann Arbor 分期Ⅳ的患者占比均高于非VTE 组 (均 P<0.05 ); 多因素 Logistic 回归分析结果显示， 年龄高、 Ann Arbor 分期高、 PLT 水平高、 D- 二聚体水平高均是淋巴瘤化疗患者发生 VTE 的影响因素(均 P<0.05 )， 由此得到 Logistic 回归模型公式：Z=-7.853+0.578× 年龄 +1.246×Ann Arbor 分期 +0.735×PLT+0.761×D- 二 聚体。经 ROC 曲线分析发现，预测模型的曲线下面积为 0.875( 95%CI：0.810~0.948 )、灵敏度为 0.872 、特异度为 0.812 ;经 Hosmer-Lemeshow 检验的χ2=2.197、P=0.657.表明模型不存在过拟合现象。结论 淋巴瘤化疗患者的 VTE 风险与年龄高、Ann Arbor 分 期高、化疗前 PLT 水平高、化疗前 D- 二聚体水平高有关， 基于年龄、 Ann Arbor 分期、化疗前 PLT、化疗前 D- 二聚体建立预测模型对淋 巴瘤化疗患者发生 VTE 风险具有一定的预测价值。
【关键词】淋巴瘤,化疗,静脉血栓栓塞症,影响因素,预测模型
淋巴瘤病理机制复杂，其中以非霍奇金淋巴瘤的发 病率最高，患病人群有显著高龄特征。化疗可破坏癌细 胞结构，阻止其增殖，抑制病情进展，提高病症控制率， 但化疗可导致癌细胞溶解与沉积，也直接影响血液流速， 使血流处在低剪切速率状态，从而增加静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE)发生概率。而一旦发生 VTE，若血栓栓子脱落进入其他器官循环，会影响器官功 能，甚至威胁患者生命 [1-2]。因此预测淋巴瘤化疗患者发 生 VTE 的相关影响因素，预防 VTE 的发生对改善患者预 后至关重要。基于此，本研究通过分析淋巴瘤患者发生 VTE 的危险因素并构建预测模型，为临床预警淋巴瘤化 疗患者 VTE 的发生风险和制定预防措施提供指导，现报 道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 回顾性分析 2016 年 1 月至 2023 年 5 月 于苏州大学附属苏州九院进行化疗治疗的 177 例淋巴瘤患 者的临床资料。纳入标准：①符合《中国恶性淋巴瘤诊疗 规范(2015 年版)》[3] 中淋巴瘤的诊断标准;②经病理确 诊为恶性淋巴瘤;③均进行化疗治疗且以相关指南推荐 的化疗方案进行治疗;④入院时的美国东部肿瘤协作组 (ECOG )[4] 评分为 0~1 分。排除标准：①有临床感染证 据;②合并肝、肾等器质性病变;③既往有冠心病、脑卒 中、血栓病史;④化疗治疗期间死亡。本研究已获得苏州 大学附属苏州九院医学伦理委员会批准。
1.2分组方法 依据 177 例淋巴瘤患者完成化疗 1 个疗 程(7~14 d)后 VTE 发生情况进行分组，其中 VTE 的判 定标准以《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国 专家指南(2015 版)》[5] 中的相关诊断标准为准，且经过 彩超、静脉造影等检查确诊，分为 VTE 组(51 例)和非 VTE 组(126 例)。
1.3研究方法 收集患者的临床资料，主要包含患者年 龄、性别、吸烟史、饮酒史、基础疾病、淋巴瘤分类、疾 病分期(Ann Arbor 分期 [6] )、血液检测指标 [ 血小板计 数(PLT)、白蛋白、D- 二聚体、纤维蛋白原(Fib)、活 化部分凝血酶时间(APTT)，化疗前采集患者外周血 3 mL，均采用全自动分析仪(罗氏诊断公司，国械注进 20172222343.型号：cobas 8000 c 701)通过电化学发光法 测定 ]、是否中心静脉置管等。
1.4观察指标 ①单因素分析，比较两组患者的临床资 料。②多因素分析，将单因素分析中差异有统计学意义的 指标作为自变量，以患者是否发生 VTE 作为因变量，纳入 多因素 Logistic 回归模型，筛选淋巴瘤化疗患者发生 VTE 的独立危险因素。③以淋巴瘤化疗患者是否发生 VTE 为状态变量，根据多因素 Logistic 回归分析结果，构建淋巴 瘤化疗患者发生 VTE 的预测模型，采用受试者工作特征 (ROC)曲线预测模型的诊断效能，采用 Hosmer-Lemeshow 检验评价预测模型拟合情况。
1.5统计学方法 采用 SPSS 21.0 统计学软件进行数据 分析，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验或连续校 正 χ2 检验;计量资料均使用 S-W 法检验证实服从正态分 布，以 (x ±s) 表示，两组间比较采用t 检验，通过多因素 Logistic 回归分析模型筛选淋巴瘤化疗患者发生 VTE 的独 立影响因素;构建淋巴瘤化疗患者发生 VTE 的预测模型， 采用 ROC 预测模型的诊断效能，采用 Hosmer-Lemeshow 检验评价预测模型的拟合情况。以P<0.05 为差异有统计 学意义。
2 结果
2.1淋巴瘤化疗患者发生 VTE的单因素分析 VTE 组 患者年龄、化疗前 PLT、化疗前 D- 二聚体水平均高于非 VTE 组，Ann Arbor 分期Ⅳ患者占比均高于非 VTE 组，差 异均有统计学意义(均P<0.05)，见表 1.
2.2淋巴瘤化疗患者发生 VTE的多因素 Logistic回归分 析 将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变 量，以患者是否(0= 否，1= 是)发生 VTE 为因变量。纳 入多因素 Logistic 回归模型分析。结果显示，年龄高、 Ann Arbor 分期高、PLT 水平高、D-二聚体水平高均是淋巴 瘤化疗患者发生 VTE 的危险因素(OR 值 =1.782、3.476、 2.085、2.140)，差异均有统计学意义(均 P<0.05)， 见 表 2.
2.3淋巴瘤化疗患者发生 VTE风险的预测模型构建 根 据多因素分析结果回归系数和常数项构建淋巴瘤化疗患 者发生 VTE 风险的预测模型公式，Z=-7.853+0.578 × 年 龄 +1.246×Ann Arbor 分期 +0.735×PLT+0.761 ×D- 二聚体， 其中 Ann Arbor 分期： 0= Ⅰ期，1= Ⅱ期，2= Ⅲ期，3= Ⅳ 期。将淋巴瘤化疗患者是否发生 VTE 为状态变量，绘制 ROC 评价模型的预测效能。结果发现，ROC 曲线下面积 为 0.875(95%CI：0.810~0.948)，最佳截断值是 0.34.对 应的灵敏度为 0.872、特异度为 0.812.说明模型具有较好 的预测效能，见图 1;经 Hosmer-Lemeshow 检验模型预测 的偏差性(χ2=2.197.P=0.657)，表明该预测模型不存在过 拟合现象，模型与观测值有较好的拟合度。
3 讨论
VTE 的发生机制主要有促凝成分增加、血小板激活及 肿瘤侵袭等原因所致血管内皮损伤、血液淤滞凝结等，最 终促成血栓。本研究发现， 淋巴瘤化疗患者的 VTE 发生率为 28.81%(51/177)，在文献报道范围内 [7-8] 。其发生的 机制可能为，肿瘤细胞释放炎症因子可间接或直接与内皮 细胞、白细胞、血小板、单核巨噬细胞等相互作用，增加 黏附性，破坏血管壁，同时肿瘤细胞使抗凝及纤溶活性改 变，使得机体处于高凝状态。化疗治疗初始阶段，肿瘤负 荷高，化疗药物致大量肿瘤细胞崩解，可释放大量的促凝 活性物质， 导致 VTE 的发生 [9]。基于血栓预防大于治疗理 念，需加强对淋巴瘤化疗患者的VTE 风险预测和相关机制 探讨，有助于避免淋巴瘤化疗患者发生 VTE。
本研究经多因素 Logistic 回归分析结果表明，年龄 高、 Ann Arbor 分期、 PLT 水平高、 D- 二聚体水平高均是 淋巴瘤化疗患者发生 VTE 的影响因素。分析其原因可能是， 高龄患者体质较弱， 受癌痛、化疗药物等影响， 其躯 体疲劳感、癌性疲乏程度显著高于年轻患者， 往往需要卧 床休息， 但长时间卧床会导致静脉血液流速度减慢， 使血 液黏滞度增加， 增加血栓发生风险;另外， 年龄增长， 静 脉泵功能与血管弹性呈退行性下降， 会导致静脉充盈状态 欠佳， 增加血液黏稠度， 影响血液流速， 促使血液在静脉 丛与静脉袋内淤积凝结而诱发 VTE [10] 。因此，临床上应 鼓励高龄患者在身体耐受能力范围内， 进行适量的功能锻 炼， 促进全身血液流动及淋巴回流， 降低 VTE 风险。Ann Arbor 分期越高，患者恶性程度越高，晚期恶性肿瘤细胞 繁殖生长较活跃， 且恶性程度高， 恶性肿瘤发展进程中会 释放一些促血栓形成的相关因子，使循环血液中促凝物 质(如纤溶酶 -α2 纤溶酶抑制剂复合物、凝血酶-抗凝血 酶Ⅲ复合物等)增多，进而增加 VTE 风险 [11] 。因此，临 床针对 Ann Arbor 分期高的淋巴瘤化疗患者， 在不影响化 疗药物作用的情况下，应适当给予抗凝药物干预，降低 VTE 风险。PLT 可促进止血和加速凝血， 然而， 癌细胞会 通过表达及释放相关细胞因子的形式， 直接或间接激活血 小板和凝血途径， 进而引起血小板强烈聚集及释放反应， 血小板强烈聚集容易造成微血管栓塞，增加 VTE 风险。 有研究表明，淋巴瘤患者 VTE 风险与化疗前 PLT 增多有 关 [12] ，与本研究结果相符。本研究发现化疗前 D-二聚体 高表达也是淋巴瘤化疗患者发生VTE 的危险因素。究其原 因， D- 二聚体由纤维蛋白单体经活化因子 XIII 交联后再 经纤溶酶水解而产生，因而 D-二聚体会在血管内凝血活 性增强或纤溶亢进才异常升高，当 D-二聚体升高，即说 明纤溶酶作用于纤维蛋白形成的特异性降解产物增加， 容 易促成血栓 [13]。因此， 对于淋巴瘤患者化疗前 PLT、D- 二 聚体水平较高者，临床应先纠正 PLT 和 D-二聚体(如给 予重组人血小板生成素、抗凝药物进行干预) ，待 PLT 、 D- 二聚体降低后再进行化疗，有助于降低 VTE 风险。此 外，淋巴瘤患者化疗会导致患者出现不同程度疲乏与劳 累， 因而患者化疗周期进程中， 往往需要卧床休息， 但长 时间卧床势会导致静脉血液流速度减慢， 使血液黏滞度增 加，上升血栓发生风险 [14] 。因此，为预防血栓形成，建 议患者在化疗期间应适当活动， 促进全身血液流动及淋巴 回流。
目前恶性肿瘤中使用的相关 VTE 风险评分量表在淋 巴瘤中并不具备适用性。本研究根据淋巴瘤化疗患者 VTE 的影响因素构建预测模型，经验证得出模型的 ROC 曲线 下面积>0.85.且经拟合优度检验模型无过拟合现象。本研 究对淋巴瘤化疗患者入院时的多维度指标进行独立样本验 证，过滤掉不相关的指标，避免模型出现过拟合现象，把 显著相关指标进行组合，增强模型的诊断效能。
综上，淋巴瘤化疗患者的VTE 风险与年龄高、Ann Arbor 分期高、化疗前 PLT 水平高、化疗前 D-二聚体水平高有 关，以此构建预测模型，能有效预测淋巴瘤化疗患者的 VTE 风险。本研究为单中心的回顾性研究， 样本量较小， 结果可能存在偏倚，且受淋巴瘤整体发病率较低影响，短 时间内难收集足够样本。针对局限性，下一阶段将开展多 中心研究验证模型的可靠性。
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