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【摘要】非酒精性脂肪肝是一种慢性肝病，随着高血压、肥胖、高脂血症、糖尿病的发生其发病率呈逐年递增趋势。铁死亡是一种 新型的非凋亡形式受调控细胞死亡，其特征是脂质过氧化物的大量积累，引发多种疾病，以铁死亡的角度去研究疾病的治疗靶点可以为 疾病的治疗提供新的临床解决方案。近年来研究发现，铁死亡相关调控信号通路在非酒精性脂肪肝的发生、发展过程中有重要意义，其 中核因子 E2 相关因子 2(Nrf2 )/ 血红素加氧酶 -1(HO-1 )、谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4 )、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK )均为常 见的铁死亡相关信号通路。现就上述相关信号通路与非酒精性脂肪肝的研究进展进行梳理，为非酒精性脂肪肝的治疗提供指导。
非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明确的损肝因 素外，所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床 病理综合征，与胰岛素抵抗、代谢综合征密切相关的疾 病。随着高血压、糖尿病等疾病发病率逐年递增，非酒精 性脂肪肝已成为肝病的首要病因，随着疾病的发展，最终 会导致发生不可逆转的肝硬化、肝癌，且可增加患者心脏 血管病变、慢性肾脏病、糖尿病等的发病概率，不仅严重 威胁患者生命质量，也给个人、家庭及社会带来沉重的经 济负担 [1] 。非酒精性脂肪肝的发病机制较为复杂，目前尚 未完全明确。目前临床认为，非酒精性脂肪肝发病机制与 脂质代谢异常、氧化反应等因素有关，而减少抗氧化酶谷 胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4)和脂质过氧化堆积物可发生 铁死亡 [2] 。有研究发现，铁死亡在调节肝脏多种病理进展 中有着关键作用，铁死亡作为引发非酒精性脂肪肝炎症的 触发因素，并且可能是预防非酒精性脂肪肝发作的治疗靶 点 [3] 。现就铁死亡相关调控信号通路如核因子 E 2 相关因 子 2(Nrf2 )/ 血红素加氧酶 -1(HO-1 )、GPX4、腺苷酸活 化蛋白激酶(AMPK)与非酒精性脂肪肝的关系研究进展 进行梳理，总结铁死亡相关信号通路调控非酒精性脂肪肝 发生与发展的相关机制，进行综述如下。
1 非酒精性脂肪肝的临床定义与发生机制
非酒精性脂肪肝是一种没有过量饮酒史，以肝实质细 胞脂肪变性和脂肪蓄积为特征的临床病理特征，该疾病的 发生与空腹血糖受损、血清三酰甘油(TG)水平上升、中 心性肥胖、高热量饮食、长期静坐的生活方式等因素存在 联系，非酒精性脂肪肝包括非酒精性脂肪性肝纤维化、非酒精性单纯性脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎等， 目前尚无特效治疗药物 [4]。因此对于非酒精性脂肪肝发生、 发展机制进行分析对其防治具有重要意义。非酒精性脂肪 肝的发生与以下机制均存在联系：脂肪组织功能紊乱、内 质网应激、炎症因子、脂毒性、肠源性内毒素、铁死亡。 铁死亡引发的炎症反应、细胞氧化应激在非酒精性脂肪肝 的发生、发展中发挥着重要作用，其中氧化应激失衡可造 成脂肪沉积，损伤肝细胞，且可激活炎症通道，加重肝细 胞炎症细胞浸润，最终引发了非酒精性脂肪肝，为非酒精 性脂肪肝的临床治疗提供了新方向 [5-6]。
2 铁死亡的定义与发生机制
细胞作为生物体的功能单位及基本单位，其存活或死 亡与生命体的平衡、生长、发育、稳态关系密切，而细胞 死亡包括焦亡、凋亡、自噬、坏死及铁死亡，其中铁死亡 是与焦亡、凋亡、自噬、坏死区别较大的死亡方式，具有 独特的生化特征、形态学，期间涉及脂质过氧化、氨基酸 代谢、铁代谢等多种代谢过程，机制较为复杂。铁死亡在 形态学上主要表现为线粒体嵴消失或减少、线粒体萎缩、 线粒体外膜破裂、线粒体膜密度增加等;在生化特征上 多表现为活性氧(ROS)聚集、铁离子聚集、脂质过氧化 等 [7] 。铁死亡的主要途径包括内源性或酶调节途径、外源 性或转运体依赖性途径，其中内源性或酶调节途径为谷胱 氨肽过氧化物酶、铁死亡抑制蛋白 1 及辅酶 Q 轴、二氢乳 清酸脱氢酶 3 种，上述途径均可通过线粒体内膜中氧化应 激而参与铁死亡 [8] 。外源性或转运体依赖性途径包括乳铁 蛋白、细胞膜上胱氨酸 / 谷氨酸逆向转运系统、细胞膜上胱氨酸 / 谷氨酸逆向转运系统 3 种，上述途径均可对胞内 进入的胱氨酸进行摄取，且在谷胱甘肽生物合成中发挥着 重要作用，为铁死亡的重要外部转运系统，谷胱甘肽对机 体氧化应激损伤具有缓解作用，耗竭、抑制谷胱甘肽均可 造成铁死亡 [9] 。虽然现阶段铁死亡机制的研究已取得一定 进展，但因涉及调控因素众多、调控机制复杂，故仍需进 一步探索。
3 非酒精性脂肪肝与铁死亡
肝脏作为脂肪酸 β- 氧化、脂质合成的重要代谢器官， 肝脏细胞线粒体可产生大量来自 β- 氧化、电子呼吸链的 ROS，因此肝脏易遭受 ROS损伤;此外， 肝脏作为机体代 谢的关键环节，不仅可产生铁代谢调节激素，且可存储与 沉积铁， 易受到铁死亡的影响。铁死亡最早由 Stockwell 于 2012 年提出， 通过细胞坏死、凋亡的方式进行细胞程序性 死亡。在细胞的细微结构中，会出现比正常细胞小的线粒 体，且线粒体膜皱缩，外膜破碎，但细胞核的形态变化并 不明显 [10-11] 。铁死亡的本质是消耗谷胱甘肽，当细胞胱氨 酸运输蛋白受到抑制时，胞内谷胱甘肽将被耗尽，导致谷 胱甘肽过氧化物酶活性下降，谷胱甘肽还原酶被谷胱甘肽 过氧化物酶催化，将阻止脂质氧化物不能参与氧化反应代 谢，最终导致谷胱甘肽过氧化物酶失活， 脂质过氧化堆积， 诱发细胞死亡， 从而促使铁死亡的发生 [12]。铁死亡是一种 受调节的细胞死亡形式，其特征在于脂质过氧化的铁依赖 性积累达到致死水平。脂肪性肝炎发病时铁死亡先于凋亡 发生，并且使用铁死亡抑制剂后可抑制肝细胞铁死亡、免 疫细胞浸润及炎症反应 [13]。这些研究表明， 铁死亡在肝脏 疾病发展、肝脏损伤的各个阶段均发挥着重要作用，抑制 铁死亡可能是预防和治疗非酒精性脂肪肝的有效策略。
3.1非酒精性脂肪肝与铁死亡的铁代谢途径 细胞死亡 过程中伴随着大量的铁离子的累积，同时还会出现脂质 过氧化代谢、铁稳态等方面基因发生变化。铁稳态不仅能 够维持大脑功能的正常运作，还能够通过机体铁离子通 过细胞膜转运蛋白进入体内维持血液循环。铁稳态失衡不 仅是铁死亡的诱发因素，还是非酒精性脂肪肝发病原因之 一 [14] 。在非酒精性脂肪肝疾病中，过量的铁会引起氧化 应激反应和炎症反应，金属转运蛋白介导氧化还原活性的 非转铁蛋白与铁结合，导致细胞损伤 [15] 。综上，铁过量 是发生非酒精性脂肪肝的重要原因，也是引发铁死亡的关 键因素，因此降低铁含量抑制铁死亡，以此可以延缓非酒 精性脂肪肝疾病的发展。
3.2非酒精性脂肪肝与铁死亡的脂质过氧化途径 胞内 铁超载及大量 ROS 积蓄催化细胞膜上高表达的不饱和脂 肪酸过氧化，从而诱导细胞死亡。脂质过氧化是通过自由基链反应机体进行氧化降解脂类的过程，在机体的新陈 代谢中起着重要作用， 一旦动态失衡将引起新陈代谢、免 疫功能障碍，形成氧自由基连锁反应，损害生物膜及其 功能，从而导致细胞受损 [16] 。在非酒精性脂肪肝患者中， 脂质过氧化底物使花生四烯酸升高，导致铁过载及出现脂 质堆积现象。综上，降低脂质过氧化反应，可缓解非酒精 性脂肪肝疾病的进展。
4 Nrf2/HO-1 信号通路与铁死亡调控非酒精性脂肪肝
Nrf2 是调节蛋白家族细胞氧化还原功能的转录因子， 在诱导机体的氧化应答中起着重要作用。Nrf2 通过铁蛋白 的合成或降解来控制铁的平衡，进而决定了细胞内的易耗 铁池， 以及癌细胞对铁死亡的敏感性 [17]。Nrf2 基因的失活、 抑制及敲低会增强细胞的铁死亡， 激活 Nrf2 信号通路减少 铁死亡能够预防非酒精性脂肪肝发生或改善非酒精性脂肪 肝病情。HO-1 是 Nrf2 下游的靶蛋白，可降解血红素释放 胆绿素、一氧化碳及亚铁离子， HO-1 及其产物通过保护氧 化损伤、调节细胞凋亡及炎症反应等发挥抑制铁死亡的有 益作用， 生理状态下 HO-1 的表达较低， 当发生非酒精性脂 肪肝时， 机体处于应激状态， 其可通过 Nrf2 的调控进行应 答，表达上调，表现出明显的氧化作用，进而促进疾病的 进展 [18] 。上述研究表明，调控 Nrf2/HO-1 信号通路可抑制 铁死亡，从而影响非酒精性脂肪肝的发生、发展。
4.1 Nrf2、HO-1与抗氧化的关系 Nrf2 是抗氧化系统中 的重要转录因子，对铁死亡具有调控作用，可靶向氧化 还原相关基因。在多数细胞中，GPX4 可作为 Nrf2 重要的 抗氧化转录调节靶标，沉默 Nrf2 可降低 GPX4 的表达。 GPX4 依靠谷胱甘肽发挥抗氧化作用，因此谷胱甘肽是 GPX4 的限速底物 [19]。Nrf2 还可通过刺激 HO-1 的转录发 挥抗氧化作用，HO-1 可产生亚铁、 一氧化碳等代谢产物， 这些代谢物可清除脂质过氧化物使细胞免受氧化应激的攻 击，抑制铁死亡改善非酒精性脂肪肝 [20]。综上，Nrf2 的抗 氧化功能对于抑制铁死亡起到关键作用，其不仅可通过调 控 GPX4 活性，还可以在 GPX4 失活时刺激铁死亡抑制蛋 白转录，直接刺激 HO-1 的转录发挥抗氧化作用。因此， 靶向 Nrf2 可通过其抗氧化功能成为未来防治非酒精性脂 肪肝的可行方法。
4.2 Nrf2、HO-1与铁代谢的关系 肝脏是人体消化系统 中最大的消化腺，主要以新陈代谢功能为主，可发挥去氧 化、储存肝糖等作用。铁的储存主要在肝脏，肝脏是维持 人体内铁平衡的功能基石。当铁过载时，铁会促进氧化还 原活性的非转铁蛋白结合铁，肝脏将作为主要靶器官受到 损伤，并导致肝纤维化和肝癌等 [21] 。激活 Nrf2 与其下游 靶基因 GPX4、HO-1 ，通过抗氧化与铁代谢抑制铁死亡，改善铁过载诱导的非酒精性脂肪肝。HO-1 信号可通过调控 铁代谢、炎症反应及氧化应激等病理过程，参与非酒精性 脂肪肝的发展。激活 HO-1 途径可减轻炎症反应与氧化应 激反应，改善铁代谢平衡，阻止机体肝脏脂质积聚及脂肪 变性 [22] 。综上，激活 Nrf2、HO-1 有望通过控制铁储存和 铁输出降低铁过载引起的铁死亡，最终改善非酒精性脂肪 肝。但目前研究多集中于 Nrf2、HO-1 影响铁储存改善非 酒精性脂肪肝，而通过铁输出降低铁死亡，改善非酒精性 脂肪肝存在一定局限性报道，后续应进一步分析。
4.3 Nrf2、HO1与脂质过氧化的关系 在正常情况下，脂 质过氧化防御系统能够预防细胞免受脂质氧化应激的损 害，维持细胞内部稳态。当脂质过氧化防御系统遭到破 坏时，会导致铁死亡发生。Nrf2、HO-1 参与抵消内源性 铁-脂质过氧化依赖的细胞死亡途径，影响内源性铁-脂 质过氧化过程中的任何一个环节，都可以引发细胞铁死 亡，促进非酒精性脂肪肝发生。依赖 AMPK 激活的自噬 与 Nrf2 信号通路存在相互作用，可介导与脂肪酸合成酶 的磷酸化和失活下调脂质过氧化反应，在腺苷酸活化蛋白 激酶基因缺失的细胞中增加脂肪酸合成酶，可消除腺苷酸 活化蛋白激酶失活引起的铁死亡 [23]。综上，Nrf2、HO-1 能 够通过直接影响内源性铁-脂质过氧化过程及肝脏腺苷酸 活化蛋白激酶，调控脂质过氧化反应，抑制铁死亡。
5 GPX4 信号通路与铁死亡调控非酒精性脂肪肝
GPX4 作为谷胱甘肽过氧化酶家族成员，为典型抗氧 化剂，在铁死亡中具有重要作用，其表达水平与肿瘤、神 经系统疾病、急性肾损伤、自身免疫性疾病、肝脏疾病相 关。铁死亡的特征性形态学为外膜破裂、膜密度增加、细 胞核形态不变， 主要依赖脂质 ROS 及铁， 主要特点为脂质 过氧化。GPX4 对脂质过氧化物具有清除作用， 可通过其特 定的空间结构、氨基酸序列将游离过氧化氢转化为水、细 胞毒性脂质过氧化物还原为相应醇， 从而抵抗铁死亡 [27-28]。 5.1系统 Xc-/GPX4轴 系统 Xc - 包括溶质转运蛋 白家族 3 成员 2( SLC3A2)、溶质载体家族 7 成员 11 (SLC7A11)两个亚基，上述亚基可按照 1 ∶ 1 的比例将胱 氨酸从细胞外吸收至细胞内，后使其还原成半胱氨酸，参 与细胞内谷胱甘肽的合成。GPX4 可在细胞膜环境中解毒 多种脂质过氧化物，在上述作用发挥时谷胱氨肽发挥着辅 助作用，若 GPX4 受到抑制则会造成谷胱氨肽合成减少， 对 GPX4 抗脂质过氧化物起到了间接抑制作用，造成铁死 亡执行启动，因此系统 Xc-/GPX4 轴在铁死亡中的作用机 制将来可应用于非酒精性脂肪肝的临床治疗 [29]。
5.2 GPX4/脂氧合酶( LOX)轴 脂肪氧化酶(LOXs )
作为铁死亡这一过程的参与者，相关研究转染 5-LOX、12-LOX、15-LOX 等 LOXs 相关亚型至人类胚胎肾细胞， 发现上述细胞均对铁死亡具有较高敏感性，表明铁死亡受 脂质自氧化驱动。研究表明，GPX4 可通过调控 12-LOX、 15-LOX 活性而发挥抗氧化作用 [30] 。另外，维生素 E 是一 种经典的单电子还原剂及自由基捕获抗氧化剂，对 GPX4 敲低造成的细胞死亡具有抑制作用，而维生素 E 可直接作 用于 LOXs，进一步证实 LOXs 为 GPX4 的拮抗蛋白 [31]。
6 AMPK 信号通路与铁死亡调控非酒精性脂肪肝
AMPK 是一种在真核细胞中普遍表达的丝氨酸 / 苏氨 酸酶， 动植物中均有广泛存在， 在细胞自噬、增殖、生长、 侵袭转移、极性调控、应激反应、新生血管形成中均有重 要作用，且可维持全身细胞能量稳态，由 β 、γ2 个调节亚 基， α1 个催化亚基组成，β 、γ 、α 的主要功能为调节、连 接、催化， AMPK 在局部缺血、缺氧、葡萄糖剥夺等能量应 激条件下而被激活和磷酸化。铁死亡的主要特点为脂质过 氧化、铁依赖性活性氧产生， 而 AMPK 在氧化应激性、缺 血/ 再灌注、炎症性疾病改善中均发挥着重要作用， AMPK 活性较高的细胞可拮抗铁死亡， 而AMPK 失活可提升铁死 亡敏感性。能量应激对 AMPK 激活具有介导作用， 可调控 铁死亡， 而AMPK 调控铁死亡的重要靶点为脂肪合成酶乙 酰辅酶 A 羧化酶(ACC1)， ACC1 可降低可氧化脂肪酸 水平，从而提升谷胱氨肽水平，抑制铁死亡。此外，激活 AMPK 可修复线粒体功能，从而抑制铁死亡 [32]。
6.1AMPK调控铁死亡相关信号通路 AMPK-Nrf2Nrf2 作为典型抗氧化反应因子，在经受 ROS 刺激时分子构象改 变，从细胞质转移至细胞核，后促进 GPX4、溶质载体家 族 7 成员 11、血红素氧合酶 -1转录，最终抑制铁死亡;此 外，AMPK-Nrf2 信号通路下游因子过氧化物酶体增殖物激 活受体 γ 辅激活因子 -1α(PGC1α )、糖原合成酶激酶 3β 均 可增强 GPX4、SLC7A11、HO-1 转录，显著抑制铁死亡 [33]。 6.2AMPK调控铁死亡相关信号通路 AMPK-雷帕霉素 靶蛋白( mTOR) mTOR 可调节多种细胞过程，包括细 胞生长和代谢、增殖、运动、存活转录和蛋白质合成，其 中去乙酰化酶(SIRT3)-AMPK-mTOR 通路中的 SIRT3 可正 向调节 AMPK磷酸化，可诱导铁死亡;ROS-AMPK-mTOR 通路激活可抑制癌细胞增殖，促进铁死亡 [34]。
7 小结与展望
铁死亡是一种新型细胞死亡方式，表现为铁超载、脂 质过氧化积累及 ROS 蓄积。在预防非酒精性脂肪肝中， 调 控 Nrf2/HO-1 信号通路，降低铁死亡，从而影响非酒精性 脂肪肝的发生和发展。目前关于铁死亡和非酒精性脂肪肝 的实验研究比较少，对于将铁死亡中脂质过氧化途径的一些重要酶与非酒精性脂肪肝建立关联，游离不饱和脂肪酸 转移到磷脂中的溶血卵磷脂酰基转移酶 3 及合成脂质过氧 化物的关键酶知之甚少。GPX4 涉及多种疾病的发生、发 展，为铁死亡中心调控因子，具有维持正常的信号传导、 控制脂质过氧化物稳态的双重功能，相关激活剂均未表现 出铁螯合活性。 AMPK 相关通路均可参与铁死亡调剂， 但 其通路具体作用尚未完全明确。但因人体结构十分复杂， 信号通路、相关蛋白繁杂丰富，铁死亡相关调控通路仍需 不断探究。
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