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【摘要】支气管哮喘（简称哮喘）是以气道慢性炎症为主要特征的异质性疾病，临床症状有反复发作的喘息、气急、胸闷、咳嗽等，多在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者经药物治疗后临床症状得以缓解，病情得到控制。重症哮喘是哮喘急性发作状态，经常规药物治疗效果不明显，是哮喘致残、致死的主因。近年来，随着科技水平的发展，对哮喘发病机制的研究不断深入，临床通过哮喘发病的相关信号通路研发了新型靶向药物，为患者带来了新的治疗方案。因此，现从重症哮喘的发病机制及其靶向治疗的研究现状与进展进行综述，以期为重症哮喘的治疗提供参考。
【关键词】重症支气管哮喘;发病机制;靶向治疗;研究进展
支气管哮喘（简称哮喘）的发病特征主要有气道慢性炎症、气道高反应性及气道重塑，具有发病隐匿、临床表现多样的特点，是临床常见危害公众健康的慢性气道性疾病，其发病率在全球范围内呈上升趋势[1]。哮喘被世界卫生组织列为四大顽症之一，是世界上公认的医学难题，目前临床尚未有根治哮喘的方案，多通过药物缓解并抑制病情发展，以避免影响患者的正常生活，但临床调查显示，在国内至少有2 000万哮喘患者，却只有不足5%的患者接受规范化治疗，防治情况并不乐观[2]。目前，重症哮喘在所有哮喘患者中占比不高，约为5%~10%，但其病情难以控制，且易反复发作，在严重影响患者身心健康的同时，对社会也造成了沉重的医疗与经济负担[3]。近年来，随着科技水平的发展、医学水平的进步，提高了人们对哮喘的基因、气道生物学及免疫细胞信号通路的认识，生物靶向药物已成为重症哮喘临床治疗的研究热点。本文对重症哮喘发病机制及靶向治疗的研究现状与进展方面进行综述，以期为重症哮喘的治疗提供参考。
1重症哮喘的定义与发病机制
1.1重症哮喘的定义目前，国内外就重症哮喘的定义尚未达成统一，世界卫生组织（WHO）于2010年确定重症哮喘指的是哮喘症状严重，伴有一些慢性疾病症状，病情波动，常发生急性加重，且用药物未能控制的状态。欧洲呼吸学会（ERS）、美国胸科学会（ATS）认为，哮喘患者经吸入糖皮质激素治疗1年后，仍未能使哮喘症状得到良好控制，或经治疗后有所好转，但在药物减量后病情再度恶化者，视为重症哮喘[4]。全球哮喘倡议（GINA）将重症哮喘定义为使用了大剂量吸入皮质激素+长效β2受体激动剂，哮喘控制仍不理想，或需要大剂量吸入皮质激素+长效β2受体激动剂才能维持控制的哮喘[5]。国内专家共识中将重症哮喘定义为：在过去1年中，需要使用GINA建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘，分为2种情况：第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制，或第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗[6]。
1.2重症哮喘的发病机制哮喘作为呼吸道慢性炎症反应性疾病，由多种细胞（嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、呼吸道上皮细胞）和细胞因子共同参与，但由于其发病机制复杂，至今尚未有观点能够完全阐明[7]。
1.2.1遗传基因哮喘的发病与遗传有关，在哮喘的发病过程中有些基因起到了重要作用。有研究显示，机体通过泛素化、去泛素化途径，对目标蛋白质进行翻译后水平的调控，在免疫系统中发挥关键作用，在重症哮喘患者和正常对照间发现247个差异基因（127个上调基因，120个下调基因），对这些差异基因进行GO富集分析，发现这些差异基因主要参与“细胞迁移的调节”“神经元的延伸”“蛋白质泛素化降解”“负趋化性”及“巨噬细胞自噬调节”等过程，如E3Arkadia通过介导转化生长因子β信号通路负向调节因子Smad-7、SnoN、Ski的泛素化降解，增强转化生长因子β（TGF-β)信号转导，促进气道重塑；RHOA-GTP酶以GDP（无活性）结合与以GTP（有活性）结合的形式存在，GTP结合蛋白RHOA及其下游分子RHO激酶参与钙离子致敏机制，而平滑肌收缩主要受细胞质内钙离子浓度的调节，当RHOA/RHO激酶系统被激动剂激活后，肌球蛋白轻链磷酸酶水平降低，磷酸化水平增加，导致平滑肌收缩增加[8]。RHOA已被证明通过控制辅助性T细胞（Th）2或Th17细胞分化调节过敏性气道炎症，并通过调节间充质干细胞分化调节气道重塑，激活的RHOA/RHO-激酶信号可能代表了一种有希望治疗哮喘的新方法。
1.2.2淋巴细胞Th2通过分泌细胞因子白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13诱导嗜酸性粒细胞的募集和激活，加剧肺部炎症；急性发作的严重哮喘患者的支气管活检可发现Th17细胞的浸润，Th17及其细胞因子是嗜中性、嗜酸性及激素抵抗型气道炎症的主要诱导者；B细胞在抗原刺激和Th2细胞辅助下分泌免疫球蛋白E（IgE），随后交联于肥大细胞，促进炎症介质的释放[9]。
1.2.3嗜酸性粒细胞既往研究中，临床认为嗜酸性粒细胞与哮喘临床症状的加重密切相关，哮喘的气道炎症以嗜酸性粒细胞持续聚集为特征，嗜酸性粒细胞的激活可导致气道上皮的损伤，其凋亡则可避免组织损伤，Th2淋巴细胞与嗜酸性粒细胞分泌的细胞因子能够延长嗜酸性粒细胞存活时间，阻止其凋亡，导致致炎作用增强，因此临床对哮喘的认识，大多建立在Th2表型反应基础上[10]。
1.2.4中性粒细胞近年来，随着研究深入，发现哮喘中有40%以上患者的气道炎症并非由嗜酸性粒细胞所导致，而与中性粒细胞有关，且多为重症哮喘患者，重症哮喘炎症特征与轻度哮喘有所区别，导致传统的Th2型免疫反应无法解释重症哮喘的炎症特征[11]。在重症哮喘患者的呼吸道组织、支气管肺泡灌洗液和痰液中存在中性粒细胞增多现象，中性粒细胞浸润引起的呼吸道炎症反应在哮喘的发生发展中起重要作用。激活的中性粒细胞通过呼吸爆发产生大量氧自由基，可介导生物膜脂质的过氧化作用，导致呼吸道上皮损伤，氧自由基是导致呼吸道高反应性的原因之一。中性粒细胞释放细胞因子IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α)等炎症介质可介导炎症反应，使呼吸道中性粒性炎症反应持续存在[12]。
2重症哮喘的临床治疗
2.1重症哮喘的常规治疗
2.1.1β2受体激动剂β2受体广泛分布在气道多种效应细胞上，当β2受体激动剂与受体结合后可引起受体结构改变，能够舒张支气管平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱细胞颗粒与介质释放、降低微血管通透性、增加气道上皮纤毛摆动，从而缓解哮喘症状，具有起效快、不良反应少的特点，是控制哮喘急性发作的首选药物[13]。临床治疗中多主张雾化吸入，可使药物直接、迅速作用于病变部位，如克伦特罗、沙美特罗、福莫特罗等，但长期使用会导致支气管收缩性增强、哮喘症状加重。
2.1.2茶碱类药物茶碱作为甲基环嘌呤类的衍生物，是腺苷受体阻断剂，能对抗内源性腺苷诱发的支气管收缩，也可干扰气道平滑肌细胞内钙离子的转运，其在舒张支气管平滑肌的同时，还具有兴奋机体呼吸中枢和呼吸肌及抗炎和免疫调节等作用[14]。临床上较为常用的有氨茶碱、二羟丙茶碱、胆茶碱等，静脉给药具有强扩张支气管作用，口服给药血药浓度稳定，作用持久，多用于治疗夜间哮喘发作，但需要注意的是，茶碱“治疗窗”窄，代谢存在较大的个体差异，故临床应用时应监测患者的血药浓度。
2.1.3糖皮质激素糖皮质激素通过与细胞内的糖皮质激素受体结合而发挥生物效应，其可干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯与前列腺素的合成，抑制嗜酸性粒细胞的趋化、活化，抑制细胞因子的合成，减少微血管渗漏，增加细胞膜上β2受体合成[15]。吸入型糖皮质激素通过吸气过程给药，药物可直接作用于呼吸道，局部抗炎作用强，且所需剂量小，在一定程度上，糖皮质激素可抑制气道平滑肌的增殖和胶原纤维的产生，减轻气道高反应性，延缓患者肺功能的下降，提高患者生活质量，临床常用药物有丙酸倍氯米松、氢化可的松、地塞米松等。
2.1.4白三烯受体阻断剂白三烯是花生四烯酸的代谢产物，是参与气道慢性炎症最重要的细胞因子之一，不仅能收缩气道平滑肌，还能促进炎症细胞在气道募集，参与气道炎症与重塑的发生过程，白三烯受体阻断剂如孟鲁司特、扎鲁司特，可有效改善患者哮喘症状、扩张气道、预防和减轻黏膜炎症细胞浸润[16]。
2.1.5氧疗低氧血症是重症哮喘致死的主要原因，氧疗可提高患者动脉血氧分压。临床治疗中常使患者血氧饱和度＞90%，以纠正低氧血症，改善组织供氧，能够有效缓解低氧导致的肺动脉高压，提高支气管舒张剂的作用[17]。
2.2重症哮喘的靶向治疗
2.2.1抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗以IgE为靶标，是首个获批用于治疗中、重度过敏性哮喘的生物靶向药物。该抗体可与B淋巴细胞活化后分泌的IgE上的Cε3结构域结合，降低游离IgE水平，阻止其与肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞上的受体相互作用，从而减轻Th2型炎症反应，改善中、重度哮喘患者急性发作症状与肺功能，并减少机体对糖皮质激素类药物的依赖，降低患者急性加重与住院风险，提高患者的生活质量[18-19]。利格珠单抗作为新一代高亲和力人源化IgE单克隆抗体，临床试验表明其降低IgE及抑制免疫球蛋白EFc段受体I（FcεRI）依赖性过敏反应均明显优于奥马珠单抗，但受临床数据及各方面牵制作用，其距离国内市场化仍具有很长一段距离[20]。
2.2.2抗IL-13单克隆抗体来瑞组单抗是一种人源化、高亲和力的IL-13单克隆抗体，通过与IL-13配体结合，抑制配体与IL-13Rα1和IL-13Rα2亚基结合，起到抗炎和抗纤维化作用，但研究发现来瑞组单抗对于哮喘患者的肺功能虽有所改善，但哮喘加重现象并未得到明显缓解，因此其用于哮喘的临床治疗开发现已停止，转向皮肤领域，除此之外，同为抗IL-13单克隆抗体的曲罗芦单抗在临床试验中也未见能够有效减少哮喘急性发作风险或对肺功能水平有所改善，因此同样停止了其在哮喘中的研究开发，转向皮肤领域[21]。
2.2.3抗IL-5及抗IL-5Rα单克隆抗体瑞利珠单抗作为人源化IL-5单抗克隆体具有高度亲和力，能够靶向结合IL-5，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体复合物α结合，抑制IL-5的生物活性，降低血液中嗜酸性粒细胞浓度，减少重症哮喘急性发作风险，多用于重症哮喘患者的附加疗法，已于国内上市[22]。美泊利单抗通过降低血液中嗜酸性粒细胞的水平而治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘，是全球首个用于治疗嗜酸性粒细胞性哮喘的IL-5单抗，能够有效降低哮喘患者血液与痰液中的嗜酸性粒细胞水平，降低哮喘急性发作风险，改善患者肺功能水平，提高患者生活质量，且美泊利单抗能够在一定程度上减少哮喘患者糖皮质激素的用量[23-24]。贝那利珠单抗可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用触发嗜酸性粒细胞凋亡，使哮喘患者血液中的嗜酸性粒细胞水平迅速下降，并消除其气道内嗜酸性粒细胞，缓解哮喘症状，且贝那利珠单抗能够降低哮喘患者的皮质类固醇用量，减少恶化风险，但此作用机制临床尚未明确，还需进一步研究[25]。
2.2.4抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体TSLP能够影响T淋巴细胞增殖与B淋巴细胞分化，是导致过敏性炎症的细胞因子之一。特泽鲁单抗是一种基于阻断TSLP活性机制的新型哮喘靶向治疗药物，也是目前唯一批准用于不受嗜酸性粒细胞性哮喘、过敏性哮喘、生物标志物限制的重度哮喘的生物制剂，其可通过阻断上游炎症反应介质控制气道炎症反应，临床试验结果显示，中、重度哮喘患者以特泽鲁单抗进行治疗能够有效减少哮喘的急性发作次数，对多种哮喘炎症介质均可产生抑制作用[26-27]。
2.2.5抗IL-17单克隆抗体布罗达单抗作为新型的完全人源化单克隆抗体，通过高亲和力结合IL-17RA，阻断IL-17家族多种促炎因子，具有强大的抗炎作用，临床试验中，中、重度哮喘患者采用布罗达单抗治疗后发现未能有效控制病情发展，治疗效果与安慰剂组间相比也未见有意义的临床差异，但对于支气管扩张高可逆性的亚组哮喘患者而言，经布罗达单抗治疗后，哮喘症状得到改善，因此其用于治疗哮喘的疗效并不明确，还需临床进一步研究证实[28]。
2.3重症哮喘的其他治疗
2.3.1免疫抑制剂从免疫学角度来看，哮喘是一种免疫功能紊乱的全身变态反应性疾病，对糖皮质激素不敏感或抵抗的哮喘患者可采用免疫抑制剂纠正免疫功能紊乱进行抗炎治疗，其在哮喘治疗中已应用多年。研究显示，甲氨蝶呤能够降低难治性哮喘的糖皮质激素类药物用量，但对患者的肺功能与嗜酸性粒细胞水平并无有效改善，反而会增加不良事件风险，ERS与ATS所发布的相关指南中同样不推荐重症哮喘患者使用甲氨蝶呤，如必须使用相关药物，最好在专业中心内进行相关治疗，以降低治疗风险[29]。因此，采用免疫抑制剂治疗重症哮喘患者仍旧需要大量试验证明其疗效及安全性。
2.3.2支气管热成形术除药物治疗外，手术治疗同样能够在一定程度上改善哮喘症状。支气管热成形术是一项新发展的具有较高安全性的介入性支气管镜下治疗，通过支气管镜导入射频探头，将射频发生器产生的射频能量传导气管壁，以受控方式加热组织，使增生肥厚的支气管平滑肌发生溶解、凝固坏死，从而减轻气道收缩能力，避免患者在受到外界刺激下产生过度的支气管收缩反应，达到减少哮喘发作，控制病情发展的目的[30-31]。研究显示，哮喘患者经支气管热成形术治疗后急性发作次数与急诊就医次数明显减少，患者生活质量得到有效改善，且皮质类固醇药物用量明显减少，肺功能得到有效改善；同时，患者术后不良反应多为气道刺激症状，如咳嗽、咳痰、咯血丝等，无气管插管、死亡等严重不良事件发生，表明该手术安全性良好，但对于病情较为复杂患者，最好术前经多学科探讨，明确手术风险与获益后再做决定[32]。支气管热成形术作为治疗哮喘的一种新型技术，属于创伤较小的侵入性治疗，但在我国仍处于初级应用阶段，对于其有无长期并发症、适用人群的选择、极重度哮喘患者的有效性和安全性方面仍需要大规模的随机对照试验进行探讨验证。
3小结与展望
目前，手术治疗重症哮喘仅有支气管热成形术，且其在国内尚未得到广泛推广与临床应用，临床仍以药物治疗为重症哮喘的主要治疗方案与研究方向，部分靶向药物已完成相关临床试验，且疗效也得到确切证实，也有部分靶向药物经临床试验后无法证明其临床疗效，进而转向其他免疫疾病领域。尽管靶向药物的研究与应用困难重重，但总体而言，靶向治疗的发展给重症哮喘的临床治疗带来了全新的方向，在临床实际应用中，还需长期、全面、完善的临床试验对药物的安全性进行更为客观的评估。
参考文献
[1]王导新,熊伟,王勤,等.《中国支气管哮喘防治指南(2020年版)》评述[J].西部医学,2022,34(1):1-4.
[2]HUANG K,YANG T,XU J,et al.Prevalence,risk factors,and management of asthma in China:a national cross-sectional study[J].The Lancet,2019,394(10196):407-418.
[3]王东辉,张方.重症支气管哮喘的诊治进展[J/CD].中华肺部疾病杂志(电子版),2019,12(5):638-641.
[4]CHUNG K F.Managing severe asthma in adults:lessons from the ERS/ATS guidelines[J].Curr Opin PulmMed,2015,21(1):8-15.
[5]REDDEL H K,BACHARIER L B,BATEMAN E D,et al.Global initiative for asthma strategy 2021:executive summary and rationale for key changes[J].Eur Respir J,2021,59(1):2102730.
[6]周新,沈华浩,钟南山.支气管哮喘防治指南(2020年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2020,43(12):1023-1048.
[7]郭秦星,刘婉莹,姚欣.重症哮喘的治疗进展[J].中国临床研究,2023,36(4):487-491.
[8]高雅宁,李健,陈亮,等.重症哮喘患者支气管内膜差异表达基因的生物信息学[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2023,17(1):27-33.
[9]郭海琴,马文娴,吴昌归.重症哮喘发病机制的研究进展[J].临床肺科杂志,2017,22(10):1903-1909.
[10]林慧敏,符昱,方章福,等.嗜酸性粒细胞哮喘的研究进展[J].结核与肺部疾病杂志,2022,3(4):328-333.
[11]姚庆美,陈玥,黎友伦,等.重症哮喘气道上皮细胞损伤机制及潜在生物治疗靶点[J].中国呼吸与危重监护杂志,2022,21(12):899-903.
[12]陈菲,虞敏,钟永红,等.中性粒细胞在哮喘中的地位和作用[J].浙江大学学报(医学版),2021,50(1):123-130.
[13]谢文峰,郑东升.长效β受体激动剂联合吸入性糖皮质激素治疗重症哮喘的临床分析[J].中国社区医师,2019,35(21):57,59.
[14]崔鑫洋.茶碱类药物在支气管哮喘治疗中的合理应用[J].中国医药指南,2021,19(20):38-39.
[15]张路,陈丽霞.重症哮喘患者糖皮质激素反应性及其机制的研究进展[J].医学综述,2017,23(19):3801-3805,3811.
[16]金明,朱海玲,李任翔,等.抗白三烯治疗对重症哮喘患者肺功能和炎症细胞因子水平的影响[J/CD].中华肺部疾病杂志(电子版),2018,11(2):214-216.
[17]谢浩,万绮琪,林海英,等.高流量湿化氧疗辅助治疗重症哮喘的疗效研究[J].黑龙江医药,2021,34(5):1129-1131.
[18]蔡慧,朱桂萍,宋惜夕,等.重度哮喘应用奥马珠单抗长期治疗及其减量方案疗效[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2022,16(4):343-350.
[19]张清.奥马珠单抗治疗重度哮喘患者的生物标志物和对免疫细胞的影响[D].北京:北京协和医学院,2021.
[20]TRISCHLER J,BOTTOLI I,JANOCHA R,et al.Ligelizumab treatment for severe asthma:learnings from the clinical development programme[J].Clin Transl Immunology,2021,10(3):e1255.
[21]郝济敏,时国朝.IL-13单克隆抗体治疗支气管哮喘[J].国际呼吸杂志,2014,34(23):1799-1802.
[22]李春晓,张敏,熊庄莉,等.瑞利珠单抗治疗严重哮喘的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2018,34(8):996-999.
[23]钟思雨,田燕,肖桂荣,等.美泊利单抗适应证研究进展[J].中国药业,2022,31(13):128-133.
[24]DEL G S,EIWEGGER T,FIRINU D,et al.Efficacy and safety of treatment with biologicals(benralizumab,dupilumab,mepolizumab,omalizumab and reslizumab)for severe eosinophilic asthma.A systematic review for the EAACI guidelines——recommendations on the use of biologicals in severe asthma[J].Allergy,2020,75(5):1023-1042.
[25]孙莹,蔡莉莉,李璇,等.贝那利珠单抗治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘的临床研究进展[J].实用药物与临床,2023,26(5):461-466.
[26]李泐,祝戎飞.特泽鲁单抗:一种新型的支气管哮喘靶向治疗药物[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2022,16(6):670-672.
[27]MENZIES-GOWA,CORREN J,BOURDIN A,et al.Tezepelumab in adults and adolescents with aevere,uncontrolled asthma[J].N Engl J Med,2021,384(19):1800-1809.
[28]彭媛,陈晗,李锐,等.布罗达单抗上市后安全警戒信号的挖掘与评价[J].遵义医科大学学报,2023,46(4):409-414.
[29]EPSTEIN T E G,CALABRIA C W.Is immunotherapy safe for treatment of severe asthma[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol,2022,22(6):396-401.
[30]陈昕,陈静,农英,等.支气管热成形术治疗重症哮喘109例的围手术期护理管理[J].中日友好医院学报,2022,36(3):156-159.
[31]MAJID A,GUERRERO J,GANGADHARAN S,et al.Tracheobronchoplasty for severe tracheobronchomalacia:A prospective outcome analysis[J].Chest,2008,134(4):801-807.
[32]梁志狮,刘雪霞.支气管热成型术治疗难治性哮喘的临床效果[J].慢性病学杂志,2020,21(10):1504-1506.
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