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摘要：目的 观察卡莫司汀（Carmustine, BCNU）联合靶向治疗表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor, EGFR）阳性的肺腺癌脑转移的疗效。方法 60 例 EGFR 阳性的肺腺癌脑转移患者，分别在放疗前、放疗中、放疗后的不同时期使用 BCNU 或联合化疗。放疗结束后复查脑 MRI，观察肿瘤大小，脑水肿情况，骨髓抑制等并发症，并分析治疗后 1、2、3 年生存情况。结果 60 例患者均完成治疗。经过BCNU 治疗后出现脑转移的患者8 例（13.33%），诊断至脑转移出现的平均时间为（684.56±147.15）d，无进展生存期为（624.02±104.32）d，总生存时间为（754.76±126.54）d。1、2 及 3 年的生存率分别为 30.00%，38.33% 与 11.67%。60 例患者常见的不良反应情况有骨髓抑制和恶心、呕吐。其中，均以Ⅰ、Ⅱ度反应居多。结论 卡莫司汀联合靶向治疗肺癌多发性脑转移的疗效好，不良反应可控。
关键词：卡莫司汀；EGFR 阳性肺腺癌；脑转移；靶向治疗
本文引用格式：王翠英, 王彦磊, 王晓华,等. 卡莫司汀联合靶向治疗 60 例肺腺癌脑转移的疗效观察[J]. 世界最新医学信息文摘,2018,18(69):144-145,156.
0引言
原发于身体其他部位的肿瘤细胞转移进入颅内即形成脑转移瘤。大部分临床病例中的原发部位以肺癌最为多见，约占脑转移瘤的 20%~40%[1]。肺癌脑转移成为肺癌死亡重要原因之一 [2]。目前，对于肺癌脑转移的治疗均已放疗、化疗或联合治疗为主。由于血脑屏障的存在，化疗药物很难通过血脑屏障进入颅内，导致颅内肿瘤治疗困难，预后差 [3]。提高化疗药物的血脑屏障通过率以及维持其在脑组织中有效的血药浓度，从而预防脑转移的发生，已受到肿瘤界医师的广泛关注。卡莫司汀（BCNU）是一种脂溶性较高，易于通过血脑屏障的，主要用于脑瘤、恶性淋巴瘤、骨髓瘤等治疗的临床常用化疗药物 [4-6]。但对于非小细胞肺癌脑转移的治疗作用还鲜有报道。为此，本研究主要探讨卡莫司汀联合靶向治疗对小细胞肺癌脑转移的治疗作用及预后相关性的分析。
1材料和方法
1.1临床资料
收集 2012年1 月至 2015 年 12 月内蒙古赤峰学院附属医院肿瘤内科经组织病理学确诊的表皮生长因子受体
（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）阳性的非小细胞肺腺癌并脑转移患者 60 例。入选标准：（1）年龄 18~75 岁，东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOR）评分0~2 分，预期生存时间 >12 周；（2）肝功指标：肌酐≤正常上限值 1.5 倍，总胆红素≤正常上限值 1.5 倍，天冬氨酸氨基转移酶≤正常上限值 3 倍，丙氨酸转氨酶均≤正常上限值 3 倍；（3）白细胞计数≥ 3.5×109/L，血小板计数≥ 100×109/L，血红蛋白≥ 90g/L；（4）至少有 1 个在径线上可精确测量的病灶；（5）无重要脏器功能障碍，无其他化放疗禁忌证。所有患者签署知情同意书。随访日期截止至 2016年 12月 30 日，生存期自确诊日至死亡日或 2016 年 12 月 30 日。
1.2治疗方法
未治疗的患者选择一线化疗方案卡莫斯汀联合化疗两周期，化疗间期口服靶向药物，由于卡莫斯汀为迟发型骨髓抑制，选择化疗方案时应高度选择性、个体化，化疗时间间隔应根据骨髓抑制情况个体化。常用的化疗方案有卡莫司汀联合培美曲塞、紫杉类、铂类，4~6 周重复。疗间歇口服盐酸埃克替尼 250mg/d，3 次，直到疾病进展。全脑放疗为 DT1.8~2Gy/ 次。 5次/ 周，共 30Gy，局部病灶推量，总剂量 36~56Gy，放疗间期可以给单药卡莫司汀 125mg/ 次，共 2~4 次，以后化疗持续至6~8 周期，然后口服靶向药物加联合化疗维持直到疾病进展， 保护肝肾功能。颅高压严重进食差的患者给予营养支持治疗， 注意防止水电解质平衡紊乱。有颅外转移的给予相应治疗。
全脑放疗的方法水解塑料固定头部，在模拟机下进行定位， 肿瘤较小造成颅高压不严重的先给予全脑放疗再给予局部加量。颅内肿瘤较大者先进行局部放疗，待肿瘤缩小后再给予全脑预防，全脑照射 30Gy，给予肿瘤局部加量至总剂量 36~50Gy。
1.3观察指标
每 2 周期化疗后进行一次疗效评价。主要观察指标有脑转移发生率、无进展生存期（Progress Free Survival, PFS）、总生存期（Overall Survival, OS）、Karnofsky 功能状态评分（KPS评分）、1 年，2 年，3 年生存率以及不良反应。
1.4统计学方法
应用统计软件 SPSS19.0 处理实验数据。计量资料以均数 ± 标准差（ ±s）表示，t 检验；计数资料用例数（%）表示，2 检验。无进展生存期和总生存时间进行 Log-Rank 检验， 绘制生存曲线图，P<0.05 认为差异有统计学意义。
2结果
2.1一般临床资料
60 例患者中，男性 45 例，女性 15 例，年龄 44~83 岁，平均（60.89±12.37）岁。绝大多数患者的肿瘤的 TNM 分期处于Ⅲ ~ Ⅳ期且接受 6 个周期的化疗治疗。3/4 的患者没有接受手术治疗。95% 的患者生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助。见表 1。
2.2治疗情况
60 例患者均完成治疗。经过 BCNU 治疗后出现脑转移的患者 8 例（13.33%），诊断至脑转移出现的平均时间为（684.56±147.15）d，无进展生存期为（624.02±104.32）d，总生存时间为（754.76±126.54）d。1 年的生存率约为 30.00%，2 年的生存率约为 38.33%，3 年的生存率约为 11.67%。见表 2，图 1、图 2。
2.3不良反应情况
60 例患者常见的不良反应情况有骨髓抑制和恶心、呕吐。其中，均以Ⅰ、Ⅱ度反应居多。见表 3。
3讨论
肺癌易发生脑转移。肺癌发生脑转移后自然发生脑转自然生存期约为 1~3 个月，预后极差 [7]。脑转移癌往往多发，手术治疗有争议，所以手术价值不大开展的不多。颅脑放疗对颅内肿瘤疗效可靠，且放疗后肿瘤缓解率较高，是目前脑转移的主要治疗手段。常用的放射治疗剂量范围为 40~60Gy， 此种放疗剂量只起到姑息治疗，达不到肿瘤根治量，且放疗生存期平均生存为 6 个月，部分可生存期超过 6 个月 [8-10]。同时，由于放疗期间可能出现肿瘤进展如肝、肾上腺、肾、骨等重要脏器转移，引起非脑转移导致的死亡，导致治疗失败。如何提高脑转移癌的疗效是临床治疗的难点，靶向治疗的出现使得肺腺癌有了显著的疗效。研究表明放化疗加靶向治疗的疗效优于任何单一治疗。可能原因为放射治疗时血脑屏障不同程度开放，具有很好血脑屏障通透性的靶向药物能较大程度的通过血脑屏障，提高其在颅内作用的药物浓度，获得良好的疗效 [11-12]。此外，放化疗加靶向治疗还有助于血脑屏障通透性较差的药物在放疗期间提高血脑屏障通过性，达到提高疗效的预期。联合化疗不但对颅内病灶有控制作用，同时对于原发灶和全身其他转移病灶也有良好的控制作用。
卡莫司汀是一种脂溶性较高，易于通过血脑屏障的临床上主要用于脑瘤、恶性淋巴瘤、骨髓瘤等的治疗药物。孙洁等对 36 例非小细胞肺癌脑转移初治患者接受 TP 方案及卡莫司汀联合全脑放射治疗后，84% 患者神经系统症状得到改善且近期疗效高，获得较长中位生存期，不良反应耐受性好， 最终认为 TP 方案及卡莫司汀联合全脑放射治疗可以作为非小细胞肺癌脑转移的治疗方案 [14]。近年来，我院应用以卡莫司汀为主的联合化疗方案，取得良好疗效。卡莫司汀主要作用机制是使肿瘤细胞 DNA 烷化从而抑制细胞 DNA 合成。研究表明，给药卡莫司汀 5min 后，其可分布于脑脊液（脑室）；30min 后在脑脊液中浓度达高峰（平均 0.59μg/mL），半衰期0.49h，其后渐减 [15-16]。同时，本研究结果表明，60 例患者在放射治疗开始一周内部分患者可能出现颅内压一过性增高， 进食差，需给静脉高营养，所有患者治疗期间无颅内病灶进展神经症状者均得到缓解。经过 BCNU 治疗后出现脑转移的患者 8 例。不论是诊断至脑转移出现的平均时间，无进展生存期，总生存时间还是 1 年、2 年、3 年的生存率约均取得较为满意的疗效。不良反应情况有骨髓抑制和恶心、呕吐。其中，均以Ⅰ、Ⅱ度反应居多。这提示以卡莫司汀为主的联合化疗方案对于降低缓解期非小细胞肺癌的脑转移率具有重要的临床意义。本研究还存在一定的局限性，如样本量偏小以及纳入病例不均衡，进一步还需前瞻性、大样本、多中心的临床研究。
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