贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗表皮生长因子受体突变型肺腺癌脑转移的疗效分析论文

　　摘要：目的探讨贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变型肺腺癌脑转移的临床疗效与安全性。方法选取2016年1月至2019年12月晋中市第一人民医院收治的40例EGFR突变型肺腺癌脑转移患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和研究组，各20例。对照组患者应用奥希替尼进行治疗，研究组患者应用贝伐珠单抗联合奥希替尼进行治疗，21 d为1个疗程，两组患者均治疗3个疗程后评价近期疗效；定期随访2年，对比两组患者颅内病灶治疗疗效、无进展生存时间(PFS)，治疗前与治疗3个疗程后血清学指标水平，治疗期间不良反应发生情况。结果治疗3个疗程后，研究组患者的客观缓解率(ORR)显著高于对照组(P<0.05)，但两组患者疾病控制率(DCR)比较，差异无统计学意义(P>0.05)；研究组患者的PFS显著长于对照组(P<0.05)；与治疗前比，治疗3个疗程后两组患者血清细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、血管内皮生长因子(VEGF)、促血管生成素2(Ang-2)水平均显著降低，且研究组显著低于对照组(均P<0.05)；两组患者皮疹、腹泻、恶心呕吐、骨髓抑制、头晕头痛等不良反应的发生率经比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变型肺腺癌脑转移能够抑制肿瘤的生长，提高临床治疗效果和患者的生存期，且不增加不良反应的发生，安全性较好。

 

　　关键词：奥希替尼;贝伐珠单抗;表皮生长因子受体突变型;肺腺癌;脑转移;无进展生存期

 

　　肺癌是肺部腺体或支气管黏膜发生的恶性肿瘤，肺腺癌属于其中的一种病理类型，且表皮生长因子受体(EGFR)基因突变在肺腺癌患者中比较常见，EGFR是一种跨膜受体，当胞外与相应配体结合后可激活下游通路，减少癌细胞自噬，增加促进癌细胞生长的因子分泌，突变后的EGFR即使没有发生胞外配体与受体结合，也可以自我激活，使得信号正常向下游传导，促进癌细胞的增殖、转移。肺腺癌患者易发生脑转移，肺腺癌若出现脑转移，通常预后十分差，即使采用常规放疗、化疗、手术等积极的治疗方法，也难以明显延长肺癌脑转移患者的生存时间。因此探索肺癌脑转移新的治疗方法十分重要。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是靶向治疗药物，常用于治疗EGFR突变型肺腺癌脑转移患者，已取得一定的治疗效果。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，血脑屏障渗透率高，可有效延长EGFR突变型肺腺癌脑转移患者的生存期，但长期使用仍会导致耐药性的发生[1]。贝伐珠单抗是一种人源化的抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体，能够通过抑制新生血管的形成而抑制肿瘤生长，在EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗中具有较好的疗效[2]。基于此，本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变型肺腺癌脑转移患者的临床效果，现报道如下。

 

 

　　1.1    一般资料  选取 2016 年 1 月至 2019 年 12 月晋中市 第一人民医院收治的 40 例 EGFR 突变型肺腺癌脑转移患 者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和研究 组，各 20 例。对照组患者中男性 15 例，女性 5 例；年 龄 46~70 岁，平均(64.18±3.59)岁；美国东部肿瘤协作 组(ECOG ) [3] 评分：0 分 4 例，1 分 11 例，2 分 5 例；有吸 烟史 10 例，无吸烟史 10 例；脑转移部位：脑实质 17 例， 脑膜 3 例；脑转移病灶数目： <5 个 10 例，5~10 个 6 例， >10 个 4 例；有脑转移症状 7 例，无脑转移症状 13 例； 发生脑外转移 11 例，无脑外转移 9 例。研究组患者中男 性 12 例， 女性 8例； 年龄 48~72 岁， 平均(64.53±3.27) 岁；ECOG 评分：0 分 3 例，1 分 12 例，2 分 5 例；有吸烟 史 12 例，无吸烟史 8例；脑转移部位：脑实质 18 例，脑 膜 2例；脑转移病灶数目：<5 个 7 例，5~10 个 7 例，>10 个
6 例；有脑转移症状 9 例，无脑转移症状 11 例；发生脑 外转移 14 例，无脑外转移 6 例。两组患者一般资料相比， 差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。诊断标 准：符合《中国原发性肺癌诊疗规范(2015 年版)》[4]  中 关于肺腺癌的诊断标准者；经过细胞学、病理学检查确诊 为肺腺癌，经 MRI 和(或)CT 检查明确存在脑转移瘤且 至少有 1 个可测量病灶，经基因检查确诊为 EGFR 基因突变者等。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；肝、肾功能严重不全者；对本研究药物过敏者等。本研究经院内医学伦理委员会审核批准，且患者均签署知情同意书。

 

　　1.2治疗方法对照组患者接受甲磺酸奥希替尼片(AstraZeneca AB，注册证号HJ20170167，规格：80 mg/片)进行治疗，口服，80 mg/次，1次/d，每天连续服用。研究组患者接受奥希替尼与贝伐珠单抗注射液(Roche Diagnostics GmbH，注册证号S20170035，规格：100 mg/瓶)联合治疗，奥希替尼用法与用量同对照组；化疗的第1天静脉滴注贝伐珠单抗，剂量为7.5 mg/kg体质量，1次/21 d。21 d为1个疗程，若患者出现病情进展或不可耐受的不良反应时应立即停药。两组患者均治疗3个疗程后评价近期疗效，随访2年，并观察无进展生存时间(PFS)。

 

　　1.3观察指标①对比两组患者客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。治疗前后对患者进行颅脑CT检查，根据实体瘤治疗效果的评价标准[5]进行颅内病灶治疗疗效评价：经过治疗，所有病灶全部消失，至少维持4周为完全缓解(CR)；经过治疗，肿瘤病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周为部分缓解(PR)；治疗后，肿瘤病灶最大径之和减少&lt;30%或增加&lt;20%，则为疾病稳定(SD)；治疗后，患者病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶则为疾病进展(PD)，ORR率=(CR+PR)例数/总例数×100%，DCR率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。②对比两组患者PFS。PFS指开始治疗时至颅内疾病进展或患者死亡的时间。③血清学指标。采集两组患者治疗前、治疗3个疗程后空腹静脉血4 mL，经过3 000 r/min的转速离心10 min后，采用电化学发光法检测血清细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平，采用酶联免疫吸附实验法检测血清促血管生成素2(Ang-2)、VEGF水平。④不良反应。比较两组患者治疗期间皮疹、腹泻、头晕头痛、恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应发生情况。

 

　　1.4统计学方法采用SPSS 22.0统计软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料数据均经S-W法检验证实服从正态分布，以(x±s)表示，两组间比较采用独立t检验。以P&lt;0.05为差异有统计学意义。

 

 

　　2.1两组患者ORR和DCR比较治疗3个疗程后，研究组患者的ORR显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；但两组患者DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

 

　　2.2两组患者PFS比较对照组患者的PFS在6~15个月，平均PFS为(10.08±1.24)个月；研究组患者的PFS在7~17个月，平均PFS为(12.75±1.62)个月，两组比较，研究组患者的PFS显著长于对照组，差异有统计学意义(t=5.853，P<0.05)。

 

　　2.3两组患者血清学指标比较与治疗前比，治疗3个疗程后两组患者血清CYFRA21-1、NSE、VEGF、Ang-2水平均显著降低，且研究组显著低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

 

　　2.4两组患者不良反应发生情况比较两组患者皮疹、腹泻、恶心呕吐、骨髓抑制、头晕头痛等不良反应的发生率经比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

 

 

　　肺腺癌是非小细胞肺癌最主要的病理亚型，其侵袭性高，早期易出现血行转移，脑部转移是肺腺癌患者常见的转移部位之一，对患者的生存时间和生存质量影响较大。对于脑转移灶而言，受血脑屏障的影响，传统的全身化疗药物因大分子、亲水性物质很难进入颅内，对脑转移病灶难以获得理想的疗效，针对性的颅脑放疗虽然可以在一定程度上控制病情进程，但难以转化为生存获益。而EGFR-TKI作为小分子靶向药物能通过血脑屏障、进入颅内杀灭脑转移瘤，但接受EGFR-TKI第一代药物与第二代药物治疗的肺腺癌患者在治疗后产生的耐药性较高[6]。奥希替尼是第三代的EGFR-TKI药物，通过不饱和的丙烯酰胺基结合EGFR的C797残基共价，从而对EGFR与信号底物细胞外调节蛋白激酶(ERK)、蛋白激酶B(AKT)的磷酸化产生抑制作用，同时其对血脑屏障具有较高的渗透率，在临床EGFR突变型肺腺癌脑转移一线治疗效果与二线治疗效果均比较满意，给肺癌晚期患者带来了新希望。但是奥希替尼口服吸收缓慢，且长期使用仍会导致耐药性的发生，一旦发生耐药，治疗难度大大增加，目前对于耐药患者尚未有针对性的治疗药物[7-8]。
 

 

 

　　贝伐珠单抗是人源化抗VEGF的一种单克隆抗体，可抑制并减弱VEGF和表面受体发生结合，从而抑制瘤灶区域的血管内皮细胞自身的有丝分裂，并有效干扰瘤灶区域血管的形成，最终破坏部分机体内的现存血管，致使癌组织发生缺血和缺氧，从而达到抗肿瘤效果，提高患者的生存率[9]。本研究结果显示，治疗3个疗程后，研究组患者ORR显著高于对照组，PFS显著长于对照组，而两组患者皮疹、腹泻、恶心呕吐、骨髓抑制、头晕头痛等不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义，表明贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变型肺腺癌脑转移患者可延长患者生存期，且不增加不良反应的发生。

 

　　VEGF是血管生成的一种重要因子，可激活VEGF受体(VEGFR)和下游信号级联分子促进肿瘤新生血管生成，其过度表达与肿瘤的复发、转移等密切相关。CYFRA21-1是角蛋白19片段的标志物，肿瘤细胞中活化的蛋白酶所产生的角蛋白丝可使CYFRA21-1水平升高，对于肺癌的诊断具有较高的敏感度和特异性；Ang-2是新发现的一种与肿瘤血管生成相关的细胞因子，其与内皮细胞特异的络氨酸激酶受体特异性结合，可促进血管的生长；NSE存在于神经元和神经内分泌细胞中，其可以反映神经系统损伤的程度和范围，当肿瘤脑转移引起脑组织损伤时，其水平升高[10-11]。本研究中，治疗3个疗程后研究组患者血清CYFRA21-1、NSE、VEGF、Ang-2水平均显著低于对照组，表明贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变型肺腺癌脑转移能够抑制肿瘤的生长和转移。分析其原因为，贝伐珠单抗在联合奥希替尼治疗EGFR突变型肺腺癌脑转移患者时可改变微环境，降低VEGF的水平并抑制VEGRF-2的表达，抑制肿瘤组织的代谢，加速肿瘤细胞凋亡，从而改善肿瘤血管结构，延缓肿瘤的生长速度，减少肿瘤血管形成，有效发挥抗肿瘤的作用，降低肿瘤相关因子水平[12-13]。

 

　　综上，贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变型肺腺癌脑转移能够抑制肿瘤的生长和转移，提高临床治疗效果和患者的生存期，且不增加不良反应的发生，安全性较好。但本次研究所选取的样本数量比较少，所得数据结果存在一定的偏差性，可能影响结论的准确性，未来还需扩大样本量进行研究，为临床治疗提供更加可靠的参考依据。

 

 

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