【关键词】加速期；慢性粒细胞白血病；培门冬酶注射液；CAG方案化疗；Th1/Th2淋巴细胞因子；凝血；不良反应
Effects of Pegylated-L-asparaginase combined with CAG chemotherapy regimen on patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia
【Abstract】Objective:To observe effects of Pegylated-L-asparaginase combined with CAG chemotherapy regimen in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia(CML).Methods:A prospective study was conducted on 98 patients with accelerated phase CML admitted to this hospital from March 2021 to February 2023.According to the random number table method,they were divided into observation group and control group,49 cases in each group.The control group was given CAG chemotherapy,while the observation group was treated with Pegylated-L-asparaginase on the basis of that of the control group.The clinical efficacy,the coagulation function index levels,the Th1/Th2 lymphocyte factor levels before and after treatment,and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results:The total effective rate of treatment in the observation group was 73.47%,which was significantly higher than 53.06%in the control group,and the difference was statistically significant(r<0.05).After the treatment,the levels offibrinogen and D-dimer in the two groups were lower than those before the treatment,those in the observation group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(r<0.05).After the treatment,the levels of serum interleukin(IL)-10 and IL-4 in the two groups were lower than those before the treatment,and those in the observation group were lower than those in the control group;the levels of serum IL-2 and interferon-γin the two groups were higher than those before the treatment,and those in the observation group were higher than those in the control group;and the differences were statistically significant(r<0.05).However,there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(r>0.05).Conclusions:Pegylated-L-asparaginase combined with CAG chemotherapy regimen can improve the total effective rate of treatment,reduce the levels offibrinogen and D-dimer,and improve the levels of Th1/Th2 lymphocyte factors in the patients with accelerated phase CML.Moreover,it is superior to single CAG chemotherapy.
【Keywords】Acceleration period;Chronic myeloid leukemia;Pegylated-L-asparaginase;CAG chemotherapy;Th1/Th2 lymphocyte factor;Coagulation;Adverse reaction
慢性粒细胞白血病（CML）是一种特殊的血液系统疾病，其约占成人白血病的15%[1]。CML患者体内大量不成熟白细胞聚集于骨髓内，影响造血功能，导致患者出现贫血、易出血、感染及器官浸润等症状[2-3]。目前化疗是治疗加速期CML的常用手段，可缓解患者临床症状。门冬酰胺酶为抗肿瘤药物[4]。本文观察培门冬酶注射液联合CAG方案化疗用于加速期CML患者的效果。
1资料与方法
1.1一般资料选取2021年3月至2023年2月本院收治的98例加速期CML患者进行前瞻性研究。纳入标准：符合加速期CML诊断标准[5]；对本研究用药无过敏。排除标准：肝、肾等器官功能衰竭；合并精神疾病；合并严重心血管、消化系统疾病。患者及家属对本研究内容了解且自愿签署知情同意书，研究经本院伦理委员会审批通过。按照随机数字表法将其分为观察组与对照组各49例。观察组：男25例，女24例；年龄20~76岁，平均（44.47±5.35）岁；病程1~4年，平均（2.12±0.64）年；脾脏肿大28例，肝脏肿大10例，骨或关节痛11例。对照组：男24例，女25例；年龄21~76岁，平均（44.35±5.28）岁；病程1~4年，平均（2.04±0.62）年；脾脏肿大26例，肝脏肿大10例，骨或关节痛13例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。
1.2方法对照组给予CAG方案化疗。第1~4天，阿克拉霉素（江苏联环药业股份有限公司，国药准字H10920075，20 mg）20 mg/d，匀速静脉滴注；第1~14天，盐酸阿糖胞苷（哈尔滨莱博通药业有限公司，国药准字H23021806，50 mg）100 mg/（m2·d），匀速静脉滴注；第1~14天，重组人粒细胞集落刺激因子注射液（厦门特宝生物工程股份有限公司，国药准字S19990040，75μg/支）200μg/（m2·d），皮下注射。14 d为1个疗程，治疗2个疗程。
观察组在对照组基础上联合培门冬酶注射液（天津生物化学制药有限公司，国药准字H19993445，1万U）治疗。选择臀大肌、大腿外侧肌、上臂三角肌等3个部位给予肌内注射，剂量2500 U/（m2·d）。2个疗程均在第1天注射。即在治疗的第1天及第15天用药。
1.3观察指标（1）比较两组临床疗效。完全缓解：外周血无原始细胞，无髓外白血病病灶，骨髓三系造血恢复，骨髓中原始细胞﹤5%，中性粒细胞绝对计数﹥1.5×109/L，血小板计数﹥100×109/L；部分缓解：与完全缓解区别在于骨髓三系造血恢复但指标不能达到完全缓解标准；好转：骨髓三系造血未恢复，骨髓中原始细胞﹤10%，嗜碱粒细胞<20%，原始早幼粒细胞<20%，指标均持续4周；无效：未达上述标准。总有效率=（完全缓解+部分缓解+好转）例数/总例数×100%。（2）比较两组治疗前后凝血功能指标水平。治疗前后分别取两组患者清晨空腹肘静脉血5 mL，离心分离血清（离心速度4000 r/min，半径8 cm，时间10 min），放置在-40℃冰箱中备用。使用XT-1800i型全自动血液分析仪检测凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原水平，采用酶联免疫吸附法测定D-二聚体水平。（3）比较两组治疗前后血清Th1/Th2淋巴细胞因子水平。治疗前后分别取两组患者清晨空腹肘静脉血5 mL，离心分离血清（离心速度4000 r/min，半径8 cm，时间10 min），放置在-40℃冰箱中备用。使用酶联免疫吸附法测定白细胞介素（IL）-10、IL-2、IL-4、γ干扰素水平。（4）比较两组治疗期间不良反应发生率。
1.4统计学方法应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组临床疗效比较观察组治疗总有效率为73.47%，明显高于对照组的53.06%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2两组治疗前后凝血功能指标水平比较治疗前，两组PT、TT、纤维蛋白原、D-二聚体水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组纤维蛋白原、D-二聚体水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组PT、TT组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3两组治疗前后Th1/Th2淋巴细胞因子水平比较治疗前，两组血清IL-10、IL-2、IL-4、γ干扰素水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血清IL-10、IL-4水平低于治疗前，且观察组低于对照组，两组血清IL-2、γ干扰素水平高于治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4两组不良反应发生率比较治疗期间，观察组不良反应发生率为36.73%，对照组不良反应发生率为34.69%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
3讨论
临床治愈CML常需骨髓造血干细胞移植，但存在费用昂贵、干细胞供源不足的问题，因此多数患者采用化疗延缓疾病进展[6]。CAG方案化疗中阿克拉霉素可嵌入肿瘤细胞DNA中，特异性抑制DNA合成，从而起到抑制肿瘤细胞的作用；盐酸阿糖胞苷可作用于肿瘤细胞周期S期，抑制肿瘤细胞DNA合成，从而抑制肿瘤细胞生长与繁殖；重组人粒细胞集落刺激因子注射液是一种糖蛋白造血因子，可抑制中性粒细胞减少症，增强巨噬细胞功能[7-8]。培门冬酶注射液可在机体内转变为门冬氨酸和氨，抑制肿瘤细胞DNA和蛋白质合成，从而起到抗肿瘤作用。
本研究结果显示，治疗后，观察组治疗总有效率、血清IL-2、γ干扰素水平均高于对照组，血清IL-10、IL-4、纤维蛋白原、D-二聚体水平均低于对照组。分析原因为培门冬酶注射液可促进造血干细胞分化，杀灭白血病细胞，有效降低免疫抑制作用，且具有作用时间长、给药次数少等优点。
本研究结果同时显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。提示联合培门冬酶注射液用药未增加安全风险。
综上所述，培门冬酶注射液联合CAG方案化疗方案用于加速期CML患者可提高治疗总有效率，降低其纤维蛋白原、D-二聚体水平，改善其Th1/Th2淋巴细胞因子水平，效果优于单纯CAG方案化疗。
参考文献
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[5]王蔚文.临床疾病诊断与疗效判断标准[M].北京：科学技术文献出版社，2010：295.
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[7]王珂，尹列芬，杨欢，等.酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的不良反应及处理的研究进展[J].实用药物与临床，2022，25（1）：87-91.
[8]朱斌，王素丽，潘韶英，等.地西他滨联合CAG方案治疗复发急性髓细胞白血病患者的疗效及对miR-34b，USP22表达的影响[J].实用药物与临床，2022，25（6）：491-494.
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