SCI论文（www.lunwensci.com）
【摘要】目的：观察贝伐珠单抗联合同步放化疗在局部进展期宫颈癌(LACC)患者中的应用效果。方法：回顾性分析2019年6月至2021年5月该院收治的120例LACC患者的临床资料，按照治疗方案不同将其分为对照组和观察组各60例。对照组给予同步放化疗，观察组在对照组基础上联合贝伐珠单抗治疗。比较两组客观缓解率、治疗前后血清肿瘤标志物指标[癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)125、鳞癌相关抗原(SCC)]水平、T细胞亚群指标(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平及治疗期间不良反应发生率。结果：治疗后，观察组客观缓解率为80.00%(48/60)，高于对照组的55.00%(33/60)，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组血清CEA、CA125、SCC水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常、脱发、放射性肠炎、放射性膀胱炎等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论：贝伐珠单抗联合同步放化疗应用于LACC患者可提高客观缓解率，降低肿瘤标志物指标水平，改善T细胞亚群指标水平，效果优于单纯同步放化疗。
【关键词】贝伐珠单抗；同步放化疗；局部进展期宫颈癌；肿瘤标志物；T细胞亚群；不良反应
Application effects of Bevacizumab combined with concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced cervical cancer
LIN Bulei1,ZHOU Yuan2*
(The First Affiliated Hospital of Xiamen University,1.Tumor Radiotherapy Department,2.Radiotherapy Department,Xiamen 361000 Fujian,China)
【Abstract】Objective:To observe application effects of Bevacizumab combined with concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced cervical cancer(LACC).Methods:The clinical data of 120 patients with LACC admitted to the hospital from June 2019 to May 2021 were retrospectively analyzed.According to different treatment plans,they were divided into control group and observation group,60 cases in each group.The control group was given concurrent chemoradiotherapy,while the observation group was treated with Bevacizumab on the basis of that of the control group.The objective remission rate,the levels of tumor markers[carcinoembryonic antigen(CEA),carbohydrate antigen(CA)125,squamous cell carcinoma associated antigen(SCC)],he T cell subset levels(CD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+)before and after the treatment,and the incidence of adverse reactions during the treatment were compared between the two groups.Results:After the treatment,the objective remission rate of the observation group was 80.00%(48/60),which was higher than 55.00%(33/60)of the control group,and the difference was statistically significant(P<0.05).After the treatment,the levels of CEA,CA125 and SCC in the observation group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).The levels of CD3+,CD4+and CD4+/CD8+in the observation group were higher than those in the control group,the level of CD8+was lower than that in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).However,there was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as bone marrow suppression,gastrointestinal reactions,liver and kidney dysfunction,alopecia,radiation enteritis,and radiation cystitis between the two groups(P>0.05).Conclusions:Bevacizumab combined with concurrent chemoradiotherapy for the LACC patients can improve the objective response rate,reduce the levels of tumor markers,and improve the levels of T cell subsets.Moreover,it is superior to single concurrent chemoradiotherapy.
【Keywords】Bevacizumab;Concurrent chemoradiotherapy;Locally advanced cervical cancer;Tumor marker;T cell subset;Adverse reaction
宫颈癌具有较高的病死率[1]，该病早期常无明显症状和体征，部分患者确诊时已是局部进展期宫颈癌(LACC)。同步放化疗是临床治疗LACC的标准方案，可抑制肿瘤生长，延长患者生存时间[2]，但部分患者治疗效果欠佳。贝伐珠单抗是一种靶向药物，通过抑制血管内皮生长因子的活性而发挥治疗作用，杀灭肿瘤细胞，且对机体正常细胞的损伤较小[3-4]。基于此，本文观察贝伐珠单抗联合同步放化疗在LACC患者中的应用效果。
1资料与方法
1.1一般资料回顾性分析2019年6月至2021年5月本院收治的120例LACC患者的临床资料。纳入标准：经宫颈组织病理活检确诊为宫颈癌[5]；符合国际妇产科学联盟(FIGO)中LACC的分类标准(ⅠB2~ⅣA期)；首次接受治疗；无放化疗禁忌证；至少有一个可精确测量径线的病灶；卡氏评分≥70分；预计生存期≥1年。排除标准：已发生远处转移；合并其他恶性肿瘤；联用其他抗肿瘤治疗；合并心、肝、肾、脑等其他器官重大疾病；合并免疫系统疾病；存在认知、理解等精神障碍性疾病。按照治疗方案不同将其分为对照组和观察组各60例。对照组年龄36~64岁，平均(48.23±10.15)岁；FIGO分期：ⅠB期10例，Ⅱ期27例，Ⅲ期18例，ⅣA期5例；病理分型：鳞癌34例，腺癌20例，腺鳞癌6例；肿瘤最大直径3.6~5.9 cm，平均(4.47±0.53)cm；体质量指数(BMI)18.9~24.4 kg/m2，平均(21.48±1.85)kg/m2。观察组年龄38~62岁，平均(49.21±10.65)岁；FIGO分期：ⅠB期11例，Ⅱ期28例，Ⅲ期16例，ⅣA期5例；病理分型：鳞癌33例，腺癌18例，腺鳞癌9例；肿瘤最大直径3.7~5.8 cm，平均(4.51±0.52)cm；BMI 19.2~24.7 kg/m2，平均(21.53±1.91)kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。
1.2方法对照组给予同步放化疗。(1)放疗。采用直线加速器进行外照射放疗，全盆腔剂量1.5~2.0 Gy/次，1次/d，每周连续5 d；15 d后加行腔内近距离照射，5.0~6.0 Gy/次，1次/d，每周连续2 d。(2)TP化疗方案。化疗第1天予以紫杉醇注射液(海南紫杉园制药有限公司，国药准字H20066558，5 mL∶30 mg)135~175 mg/m，持续2静脉滴注3 h以上；第1~2天予以注射用顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，10 mg)75 mg/m，持续静脉滴注2 1 h以上。21 d为1个周期，共治疗6个周期。化疗期间常规使用预防性镇吐药，对症使用粒细胞集落刺激因子升白细胞。
观察组在对照组基础上联合贝伐珠单抗注射液(正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司，国药准字S20233105，100 mg)治疗，化疗前1 d予以贝伐珠单抗7.5 mg/kg，静脉滴注，每3周1次，共治疗6次。
1.3观察指标(1)比较两组客观缓解率，参照实体瘤疗效评判标准评估[6]。完全缓解：目标病灶完全消失，无新发病灶，且维持≥4周；部分缓解：目标病灶最长直径总和减少≥50%，且维持≥4周；疾病稳定：目标病灶最长直径总和减少<50%或增大<20%。疾病进展：目标病灶最长直径总和增大>20%或出现新病灶。客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。(2)比较两组治疗前后肿瘤标志物指标水平。采集患者空腹静脉血2 mL，常规离心取血清，采用酶联免疫吸附法检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)125、鳞癌相关抗原(SCC)水平。(3)比较两组治疗前后T细胞亚群指标水平。采用全自动流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+值。(4)比较两组治疗期间不良反应发生率。
1.4统计学方法采用SPSS 24.0统计学软件处理数据，计量资料以(±s)表示，采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组客观缓解率比较观察组客观缓解率为80.00%(48/60)，高于对照组的55.00%(33/60)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2两组治疗前后血清肿瘤标志物指标水平比较治疗前，两组CEA、CA125、SCC水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CEA、CA125、SCC水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.3两组治疗前后T细胞亚群指标水平比较治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，两组CD8+水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
2.4两组不良反应发生率比较两组骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常、脱发、放射性肠炎、放射性膀胱炎等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。
3讨论
宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，若不及时治疗，可影响患者身心健康[7]。同步放化疗是指在放疗的同时联合化疗药物，可提高放疗的敏感性，控制肿瘤局部生长和远处转移，从而提高患者生存率，是临床治疗LACC患者的重要手段[8-9]。但同步放化疗不良反应较多，且随治疗的推进，部分患者的治疗效果有降低趋势。因此，提高LACC患者的治疗效果成为临床关注的重点。
研究表明，宫颈癌的发生、发展与肿瘤血管密切相关，肿瘤血管为癌细胞生长、增殖提供血液和营养物质，而血管内皮细胞生长因子可作为治疗宫颈癌的理想靶标[10]。贝伐珠单抗可选择性与血管内皮细胞生长因子结合，抑制其与受体的结合，从而抑制肿瘤血管形成，达到抑制肿瘤细胞生长、增殖的目的[11]。
本研究结果显示，治疗后，观察组客观缓解率高于对照组，CEA、CA125、SCC水平均低于对照组。与杨华等[12]研究结果一致。分析原因为贝伐珠单抗是一种抗血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体，可有效抑制肿瘤新生血管生成；同时，贝伐珠单抗可促进已形成的新生血管消退，从而阻断肿瘤细胞生长所需的血液及其他营养物质供应，抑制肿瘤生长、浸润，降低肿瘤标志物水平，进而提高治疗效果[13]。
T细胞介导的免疫在机体抗肿瘤中起重要作用。本研究结果同时显示，治疗后，观察组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组。分析原因可能与联合贝伐珠单抗治疗可减少免疫抑制因子生成和增强抗肿瘤免疫应答有关[14]。本研究结果还显示，两组骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常、脱发、放射性肠炎、放射性膀胱炎等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义。提示联合贝伐珠单抗用药未增加安全风险。
综上所述，贝伐珠单抗联合同步放化疗用于LACC患者可提高客观缓解率，降低肿瘤标志物指标水平，改善T细胞亚群指标水平，效果优于单纯同步放化疗。
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