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【摘要】目的：观察阿帕替尼联合化疗用于进展期胃癌患者的效果。方法：选取2018年1月至2022年1月该院收治的90例进展期胃癌患者进行前瞻性研究，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组各45例。对照组采用SOX化疗方案，观察组在对照组基础上联合阿帕替尼治疗。比较两组疾病控制率，治疗前后血清肿瘤标志物[糖类抗原72-4(CA72-4)、糖类抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)]水平，血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平，以及不良反应发生率。结果：观察组疾病控制率为88.89%(40/45)，高于对照组的68.89%(31/45)，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组血清CEA、CA19-9、CA72-4、MMP-9、VEGF、TGF-β1水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组血小板减少、白细胞减少、皮疹皮炎、肝肾功能损害、胃肠道反应、外周神经毒性等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论：阿帕替尼联合化疗用于进展期胃癌患者可提高疾病控制率，降低血清肿瘤标志物水平、MMP-9水平、VEGF水平和TGF-β1水平，效果优于单纯化疗。
【关键词】阿帕替尼；化疗；进展期胃癌；肿瘤标志物；基质金属蛋白酶-9；血管内皮生长因子；不良反应
Effects of Apatinib combined with chemotherapy on patients with advanced gastric cancer
ZHANG Xiao
(Radiotherapy Department of the Central Hospital of Jiamusi City,Jiamusi 154002 Heilongjiang,China)
【Abstract】Objective:To observe effects of Apatinib combined with chemotherapy in treatment of patients with advanced gastric cancer.Methods:A prospective study was conducted on 90 patients with advanced gastric cancer admitted to the hospital from January 2018 to January 2022.They were divided into control group and observation group according to the random number table method,45 cases in each.The control group was treated with SOX chemotherapy,while the observation group was treated with Apatinib on the basis of that of the control group.The tumor control rate,the serum tumor marker levels[carbohydrate antigen 72-4(CA72-4),carbohydrate antigen 19-9(CA19-9),carcinoembryonic antigen(CEA)]before and after the treatment,the serum matrix metalloproteinase-9(MMP-9),vascular endothelial growth factor(VEGF)and transforming growth factor-β1(TGF-β1)levels,and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results:The tumor control rate of the observation group was 88.89%(40/45),which was higher than 68.89%(31/45)of the control group,and the difference was statistically significant(P<0.05).After the treatment,the levels of serum CEA,CA19-9,CA72-4,MMP-9,VEGF and TGF-β1 in the observation group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).However,there was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as thrombocytopenia,leukopenia,rash and dermatitis,liver and kidney function damage,gastrointestinal reaction and peripheral nerve toxicity between the two groups(P>0.05).Conclusions:Apatinib combined with chemotherapy can improve the tumor control rate and reduce the levels of serum tumor markers,MMP-9,VEGF and TGF-β1 in the patients with advanced gastric cancer.Moreover,it is superior to single chemotherapy.
【Keywords】Apatinib;Chemotherapy;Advanced gastric cancer;Tumor marker;Matrix metalloproteinase-9;Vascular endothelial growth factor;Adverse reaction
胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，患病率在全球恶性肿瘤中占第4位，占肿瘤致死原因第2位[1]。进展期胃癌患者表现为腹痛、恶心、呕吐、吞咽困难等症状，易出现侵袭、淋巴结转移，确诊后需尽快接受抗癌治疗[2]。化疗可杀灭癌细胞，降低肿瘤分期，改善患者预后，但仍有部分患者对化疗反应较差，治疗效果欠佳[3]。阿帕替尼可通过抑制肿瘤血管形成，从而抑制肿瘤的生长、转移、侵袭。已知胃癌患者血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平呈高表达，与淋巴结转移及患者预后密切相关，监测其血清指标有助于评估进展期胃癌患者治疗效果[4-5]。本文观察阿帕替尼联合用于进展期胃癌患者的效果。
1资料与方法
1.1一般资料选取2018年1月至2022年1月本院收治的90例进展期胃癌患者进行前瞻性研究。纳入标准：经胃镜、组织病理检查、实验室检查等确诊，符合《胃癌诊疗规范(2018年版)》中胃癌的诊断标准[6]；病理类型为腺癌；预计生存期>3个月；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分<2分；临床分期Ⅱ~Ⅲ期。排除标准：已接受手术治疗；合并其他恶性肿瘤；合并免疫系统、血液系统疾病；出现远端转移；合并幽门梗阻、胃穿孔等急腹症；肝肾功能障碍。患者及家属了解本研究内容并自愿签署知情同意书，且研究经本院医学伦理委员会审批通过。按照随机数字表法将其分为对照组和观察组各45例。对照组男25例，女20例；年龄40~73岁，平均(61.75±5.33)岁；病变部位：贲门27例，胃体12例，胃窦6例；临床分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期31例；分化程度：高分化12例，中分化27例，低分化6例。观察组男26例，女19例；年龄42~74岁，平均(62.06±5.21)岁；病变部位：贲门29例，胃体9例，胃窦7例；临床分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期33例；分化程度：高分化13例，中分化25例，低分化7例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。
1.2方法对照组采用SOX化疗方案。第1天给予注射用奥沙利铂(南京制药厂有限公司，国药准字H20000686，50 mg)，130 mg/m，静脉连续2滴注2 h；替吉奥胶囊(山东新时代药业有限公司，国药准字H20080802，20 mg)，60 mg/m，第1天2至第14天每天早晚饭后口服，之后休息1周，每个疗程21 d，共化疗3个疗程。
观察组在对照组基础上联合甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，0.25 g)治疗，0.5 g/d，口服，共治疗至3个化疗疗程结束。
1.3观察指标(1)比较两组疾病控制率。完全缓解(CR)：靶病灶消失且维持4周；部分缓解(PR)：靶病灶最大径之和减小≥30％且维持4周；病情稳定(SD)：靶病灶最大径之和减小<30％或增大<20％；病情进展(PD)：靶病灶最大径之和增大≥20％或出现新病灶[7]。疾病控制率=(CR+PR+SD)例数／总例数×100%。(2)比较两组治疗前后血清肿瘤标志物水平。治疗前、治疗3个疗程后，采集患者外周静脉血3 mL，分离血清，采用电化学发光免疫分析法检测糖类抗原72-4(CA72-4)、糖类抗原19-9(CA19-9)水平，试剂盒购自北京华科泰生物技术股份有限公司；采用酶联免疫吸附法检测癌胚抗原(CEA)水平，试剂盒购自广州奥瑞达生物科技有限公司。(3)比较两组治疗前后血清MMP-9、VEGF、TGF-β1水平。治疗前、治疗3个疗程后采用酶联免疫吸附法检测。(4)比较两组不良反应发生率。
1.4统计学方法应用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组疾病控制率比较观察组疾病控制率为88.89%(40/45)，高于对照组的68.89%(31/45)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2两组治疗前后血清CEA、CA19-9、CA72-4水平比较治疗前，两组血清CEA、CA19-9、CA72-4水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清CEA、CA19-9、CA72-4水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.3两组治疗前后血清MMP-9、VEGF、TGF-β1水平比较治疗前，两组血清MMP-9、VEGF、TGF-β1水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清MMP-9、VEGF、TGF-β1水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
2.4两组不良反应发生率比较两组血小板减少、白细胞减少、皮疹皮炎、肝肾功能损害、胃肠道反应、外周神经毒性等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。
3讨论
胃癌的发生与饮食、环境、生活等多种因素密切相关，以55~75岁为高发人群。近年来胃癌患病人数逐渐增加，且呈低龄化发展[8]。进展期胃癌具有较强的侵袭性，临床常采用化疗，SOX化疗方案中奥沙利铂为第三代铂类抗癌药，能拮抗肿瘤细胞DNA的复制和转录[9]；替吉奥属于氟尿嘧啶衍生物，其包含替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾3种组分，其中替加氟能转化成5-氟尿嘧啶(5-FU)，吉美嘧啶能阻止5-FU的磷酸化，增加5-FU在胃肿瘤组织、血液中的浓度，增强抗癌作用；奥替拉西钾能抑制替加氟的毒性[10]。SOX化疗方案虽可有效延长患者生存期，但部分患者仍效果不佳。
已知阿帕替尼属于抗血管生成靶向药物，能抑制肿瘤血管的生成，阻止肿瘤侵袭、浸润，起到抗癌作用[11]。肿瘤标志物是肿瘤组织释放或机体受肿瘤刺激而产生的特异性物质，其含量能够反映机体肿瘤负荷，CEA、CA19-9、CA72-4在进展期胃癌患者中表达增加，其表达水平与转移风险和死亡风险呈正相关。本研究结果显示，治疗后，观察组疾病控制率高于对照组，血清CEA、CA19-9、CA72-4水平均低于对照组。分析原因为阿帕替尼联合化疗可以发挥协同作用，增强抗癌效应，减少肿瘤标志物分泌[12]。
已知MMP-9、VEGF参与肿瘤的发生、进展、转移过程，MMP-9能降解细胞外基质，破坏基底膜的完整性，使肿瘤细胞更易于侵袭、转移；VEGF能促进新生血管形成，增加肿瘤供血，促进肿瘤细胞的增殖、浸润、侵袭[13-14]；TGF-β1在胃癌的侵袭和转移中起到刺激作用，与胃癌病灶直径、浸润深度、临床分期、转移呈正相关[15]。本研究结果同时显示，治疗后，观察组血清MMP-9、VEGF、TGF-β1水平均低于对照组。分析原因可能为化疗通过杀灭肿瘤细胞、缩小肿瘤体积，抑制肿瘤播散，从而减少肿瘤相关的细胞因子分泌；联合阿帕替尼治疗可进一步抑制肿瘤新生血管形成，提高肿瘤细胞清除效果，使MMP-9、VEGF、TGF-β1水平下降[16]。本研究结果还显示，两组血小板减少、白细胞减少、皮疹皮炎、肝肾功能损害、胃肠道反应、外周神经毒性等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义。这一结果与文献报道相似[17]。提示联合阿帕替尼治疗未增加安全风险。
综上所述，阿帕替尼联合化疗用于进展期胃癌患者可提高疾病控制率，降低血清肿瘤标志物水平、MMP-9水平、VEGF水平和TGF-β1水平，效果优于单纯化疗。
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