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摘要：结肠直肠癌（CRC）是胃肠道常见的恶性肿瘤之一，它仍然是目前主要的公共卫生问题之一，世界癌症流行趋势显示其发病率逐年升高，且其死亡率位居前列[1]。据GLOBOCAN估计在2012年中大约有140万患者被诊断为新发CRC，并且全球因其死亡的人数约为693,900[2]。既往研究显示，肿瘤快速生长和转移主要克服缺氧环境。在缺氧条件下，缺氧诱导因子2a广泛表达于哺乳动物体内，在缺氧的适应中起着重要的作用。实体恶性肿瘤两个重要特点为大量新生血管形成和糖酵解活性增强，这两个特征使肿瘤细胞能适应缺氧的微环境，促进肿瘤浸润和转移，与肿瘤的不良预后密切相关[3-4]。现已证实，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最有效的血管生长调节因子，在血管和淋巴管内皮细胞的生长和分化中起重要作用。由于VEGF在肿瘤基质细胞中的高表达及血管生成中的重要作用，成为抗肿瘤血管生成的主要作用靶点。相关文献论述VEGF在肿瘤生长、转移中的作用机制[5]。
关键词：结肠直肠癌；血管内皮生长因子；缺氧诱导因子
本文引用格式：杨利梅,芦永福.缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)及血管内皮生长因子在恶性肿瘤的表达的进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(82):69,71.
1HIFs 与 VFGF 的结构及分类及相应受体
缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIFs）是哺乳动物细胞内低氧反应的核转录复合体，系调节细胞适应缺氧的一个主要调控因子。是在缺氧肿瘤微环境中表达的转录因子。它们通过促进葡萄糖代谢，增强血管内皮生长因子、血小板源性生长因子和血管生成素的表达，参与细胞的适应过程，在血管生成过程中起着至关重要的作用 [6]。许多研究证实在实体瘤的恶性增殖过程中普遍存在缺血缺氧的现象，而肿瘤细胞的缺氧适应主要由 HIFs 介导，其过表达后可调节肿瘤细胞的代谢适应、凋亡抵抗、血管生成和侵袭与转移相关的基因表达。目前发现 HIFs 存在三种亚型： HIF-1，HIF-2 及 HIF-3。前两种与肿瘤的血管生成关系密切。HIFs 复合物包含 α 和 β 两个亚单位。HIF-2α 是 1997 年首次由Tian 等首先发现。
血 管 内 皮 生 长 因 子 (Vascular Endothelial Growth Factor， VEGF)，又称血管渗透因子 (Vascular Permeability Factor，VPF)，是以二硫键相连的糖蛋白化合物。1989 年 Connolly 等在正常垂体滤泡细胞中分离出了一种能选择性促进血管内皮细胞形成的蛋白质，称之为血管内皮生长因子 (VEGF)。根据 VEGFmRNA 的剪接不同，可分 5 种形式：VEGF23、VEGFl21、VEGFl65、VEGFl89和 VEGF206，其中 VEGFl65 是最主要的分子类型。VEGF 是通过与血管内皮细胞上特异的 VEGFR 受体结合发挥作用的，目前发现 VEGF 有 3 种跨膜受 体，VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR-2( 在人体中称为 KDR，小鼠中称为 Flk-1)、VEGFR-3(Flk-4)。VEGFR-1 是最早发现的 VEGF 受体，在生理情况下，VEGFR-1 对血管的生成具有负相调节作用，可以阻止 VEGFR-2 介导的信号通路，但在某些病 理情况下，VEGFR-1 诱导 VEGF 与 VEGFR-2 结合进而促进新生血管形成 [6]。
2VEGF 生成在肿瘤中的功能
1)促进新生血管的形成和血管内细胞增殖；2) 增加血管通透性。是已知最强的影响血管通透性，通过增加小静脉和毛细血管后静脉通透性，增强内皮细胞内囊胞的功能使血管通透性增加，引起细胞外基质改变，促进血管和基质形成，为肿瘤生长、浸润及转移提供基础；3）促进淋巴内皮细胞生长。淋巴内皮细胞的生长受到 VEGF 因子的调控，VEGF 通过促进淋巴管内皮细胞分裂和新生淋巴管形成，促进肿瘤的生长和转移；4）增加组织因子的产生。 VEGF 通过诱导蛋白水解酶、组织因子、基质胶原酶等的表达，激活第Ⅷ因子的释放，改变细胞外基质，介导内皮细胞迁移和浸润， 从而有利于血管的生成。
3HIF-2a 在恶性肿瘤的表达研究
3.1HIF-2a 与非小细胞肺癌
云 [7] 等人研究探讨缺氧诱导因子 -2a(hypoxia-inducible factor-2cα，HIF-2α) 在 非 小 细 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer， NSCLC) 组织中的表达及其临床意义，采用免疫组织化学方法检测112 例 NSCLC 组织以及 20 例正常肺组织中 HIF-2α 的表达，分析其与 NSCLC 临床病理特征和预后的关系。结果显示 NSCLC 组织中 HIF-2a 阳性表达显著高于正常肺组织，在 112 例 NSCLC 标本中高表达率为 47.3%(53/112)。HIF-2α 高表达在高分化组的表达率为 25.0%(7/28)，低于中分化组的 55.0%(33/60) 和低分化组的 54.2%(13/24)，P<0.05；无淋巴结转移者 HIF-2α 蛋白的高表达占38.3%(23/60)，显著低于有淋巴结转移者的 57.7%(30/52)，P<0.05； HIF-2α 高表达在 TNM Ⅰ期的表达率为 28.1%(9/32)，低于Ⅱ期的 42.5%(17/40) 和Ⅲ + Ⅳ期的 67.5%(27/40)，P<0.05。HIF-2α 的高表达与性别、年龄、肿瘤大小及病理类型无关，P>0.05。Kaplan- Meier 法生存分析显示，HIF-2α 高表达是 NSCLC 患者预后的不良因素；TNM Ⅰ期患者有较好的预后。多因素回归分析显示，分化程度和 TNM 分期是 NSCLC 预后的独立因素。结论 HIF-2d 可能在 NSCLC 的发生发展及浸润转移中起重要作用，对 NSCLC 预后评估有一定的参考价值，肿瘤分化程度和 TNM 分期可作为判断NSCLC 预后的指标 .
3.2HIF-2a 与卵巢癌
何 [8] 等人在研究 HIF-2α 在恶性上皮性卵巢肿瘤中表达，明确诊断为原发性上皮性卵巢肿瘤的病例，一共 175 例。通过免疫组织化学法检测 HIF-2α 在上皮性卵巢肿瘤中的表达。HIF-2α 的在在良性、交界性、恶性上皮性卵巢肿瘤阳性率分别为 7.69%、47.62%、58.16%，差异有统计学意义 (P<0.05)，其表达强度的差异具有统计学意义。结果显示在Ⅲ - Ⅳ期恶性上皮性卵巢肿瘤中， HIF-2α 的阳性率为 73.24%，高于其在Ⅰ - Ⅱ期恶性上皮性卵巢肿瘤中的阳性率 (41.79%)，差异有统计学意义。在上皮性卵巢肿瘤中，HIF-1α 和 HIF-2α 阳性率增加提示肿瘤恶性程度增高， HIF-2α 的表达强度越强提示肿瘤恶性程度越高；HIF-2α 高表达提示恶性上皮性卵巢肿瘤进展。
3.3HIF-2a 与乳腺癌
相 [9] 等人在 ABCG2、HIF-2a 在乳腺癌中的表达及其与多药耐药关系的初步研究。应用免疫组化等技术，检测 196 例人乳腺癌患者手术检测 HIF-2a 的表达，并应用统计学方法分析 HIF-2a 的表达与乳腺癌患者临床病理指标（年龄、肿瘤大小、组织学级别、 组织学类型、淋巴结转移、ER、PR、HER2 以及 Ki67、临床分期等） 及HIF-2a 之间的相关性，结论提示 HIF-2a 表达于大多数(87.24%) 乳腺浸润性导管癌细胞中，其中 29.08% 的病例为高表达。而且HIF-2a 蛋白表达与浸润性导管癌中 ABCG2 蛋白的表达以及组织学分级、Ki67 表达均有明显相关性。提示 HIF-2a 不仅是一种缺氧诱导因子，而且可能是一种能够预测乳腺癌恶性生物学行为以及化疗效果不良的新的标记物。刘宇琼 [10] 的研究显示在缺氧微环境下上调 HIF-2α 能够促进人乳腺癌 MCF-7 肿瘤干细胞的形成， HIF-2α 过表达有促 MCF-7 肿瘤干细胞的增殖、抑制 MCF-7 肿瘤干细胞的凋亡，并增加其成瘤能力及肺转移的风险。
3.4HIF-2a与肝癌
尉[11]等人研究探讨了肝细胞癌组织缺氧诱导因子2α表达及其临床意义中用66例肝细胞癌患者为研究对象，应用免疫组织化学及蛋白质印迹法检测肝癌组织、癌旁组织中HIF-2α蛋白的表达，并分析了HIF-2α蛋白表达水平与肝细胞肝癌临床病理特征之间的关系。结果缺氧环境下HIF-2α在肝癌细胞系HepG2、Bel-7402、Huh-7和SMMC-7721中普遍表达升高。12例肝癌组织中HIF-2α的表达水平明显高于癌旁组织中HIF-2α的表达水平，差异有统计学意义，P<0.01.66例肝癌组织HIF-2α阳性表达43例，阳性率为65.2%；66例癌旁组织HIF-2a阳性表达15例，阳性率为22.7%；差异有统计学意义，P<0.01。肝癌组织HIF-2α表达水平与肝癌的TNM分期有关联，P=0.033。结论HIF-2α在肝癌组织中高表达，并且HIF-2α阳性表达与肝癌的TNM分期有关联，提示HIF-2α与肝癌的发展可能有关.
3.5HIF-2a与胃癌
Zheng[12]等人在HIF-2α表达与胃癌临床病理的差异和预后中，文献报道HIF-2α表达与胃癌临床病理特征，但评估的结论仍有争议。此次研究结果表明，HIF-2α超表达可以强有力地预测预后不良，可能是一个潜在的治疗胃癌的目标。同时，还需要进一步的研究。
3.6HIF-2a与肾细胞癌
Miikkulainen Petra[14]等人研究中表明HIF-2α表达在透明细胞肾细胞癌特别高，HIF-2α可增加透明细胞肾细胞癌增长和侵袭。
4结语
HIF-2a在多种肿瘤中表达，与肿瘤的进展呈正相关，但在胃癌的病理类型中的表达仍有争议，需要进一步进行研究。
参考文献
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