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【摘要】 急性缺血性卒中( AIS )是神经内科常见的、多发性脑血管疾病。AIS 患者由于脑血流阻断或血流量骤减，会使相应区域 的脑组织软化、坏死，具有较高的致残和致死风险。尽早开通梗阻血管使血流恢复再灌注是治疗 AIS 的关键，静脉溶栓是临床治疗 AIS 最有效手段之一，部分患者在静脉溶栓后虽可改善神经功能，但会在溶栓后 24 h 内再次出现恶化，即早期神经功能恶化( END )。 AIS 静脉溶栓后 END 的发病机制较为复杂， 目前临床无准确可靠的早期预测指标， 且缺乏有效的防治措施， 因此是临床中较为棘手的问题。 现从 AIS 静脉溶栓后 END 的定义与标准、流行病学、发生机制、预测因子、危险因素、预防与治疗等相关内容进行综述，以期为临床 AIS 静脉溶栓后 END 的诊疗提供参考。
急性缺血性卒中( acute ischemic stroke, AIS)是由于 脑组织的血液供应中断导致局部血液循环障碍，病灶周围 缺血、缺氧，组织软化或缺血性坏死使患者出现一系列神 经功能异常。 AIS 临床表现为头痛、言语不清、眩晕、吞 咽困难等症状，严重者还会出现神识昏蒙、半身不遂、认 知功能障碍等症状 [1]。ASI 起病突然、进展迅速，发病后 可在 1~2 h 达到高峰，严重威胁患者的生命安全和生活质 量。目前，临床上多主张使用阿替普酶静脉溶栓快速干 预，发病后超早期静脉溶栓是具有针对性的治疗手段，通 过静脉输注溶栓药物，溶解病灶处血栓，开通梗阻相关血 管，可改善临床症状，降低致残率和致死率 [2] 。但仍有部 分 AIS 患者会在溶栓后 24 h 内再次出现恶化，即发生早 期神经功能恶化(END) [3] 。静脉溶栓后发生 END 是国内 外研究者关注的热点，目前 END 尚无统一的诊断标准，也无有效防治指南。尽早识别引起静脉溶栓后 END 的相 关因素，并启动针对性的干预措施，对保障患者治疗安全 和促进疾病转归具有重要的临床意义。鉴于此，本文对 AIS 静脉溶栓后 END 的定义与标准、流行病学、发生机 制、预测因子、危险因素、预防与治疗等相关内容进行综 述，以期为临床防治工作提供理论参考。
1 END 定义、标准及流行病学
1.1 END 定义与标准 END 尚缺乏统一的定义，临床中 普遍被认为其是在 AIS 发病后特定短期时间内神经功能 呈现进行性和进展性恶化征象。目前关于 END 的定义标 准存在较大差异，欧洲急性卒中协会应用斯堪的纳维亚卒 中量表作为评估 END 的工具，其认为在 AIS 发病 24 h 内 运动功能或意识水平维度的评分较发病时增加≥2 分，或语言功能维度的评分较发病时增加 ≥ 3 分，即可诊断为 END [4] 。新英格兰医学中心则采用美国国立卫生研究院卒 中量表(NIHSS)评分作为诊断 END 的标准，其表明在 AIS 发病 24~72h 内，NIHSS 评分较基线增加≥4 分即表明 发生 END [5]。临床上较多研究采用 NIHSS 作为评估溶栓 后 END 的工具。KIM 等 [6] 将 END 标准定义为静脉溶栓后 24 h NIHSS 评分较溶栓后最好的 NIHSS 评分增加≥2 分;王伟伟等 [7] 将 END 标准定义为溶栓后 24h NIHSS 评分较 入院时增加 4 分及以上，或发生死亡，临床上较多研究采 用此标准作为 END 的诊断标准。虽然 END 的诊断标准 不一，但目前大部分学者均认为其是在一定时间窗内表现 出神经功能缺损症状的加重。
1.2 END 流行病学 由于各研究使用的 END 的定义和 诊断标准不同，临床研究中对 END 的发生率存在较大的 差异。有研究指出阿替普酶静脉溶栓后的患者发生 END 的概率在 6%~38% 之间 [8] 。静脉溶栓后 END 的发生与 众多因素有关，例如患者年龄、溶栓时间及基础疾病等， 该疾病的发生并不罕见，约占全部溶栓患者的七分之一， AIS 病情危重的患者更易在静脉溶栓后发生 END [9]。
2 静脉溶栓后 END 的发生机制
据现阶段研究发现，静脉溶栓后发生 END 的机制主 要有以下几个方面：①局部血栓形成。静脉溶栓后残留的 栓子、斑块及暴露的血管内皮创面，能增强血小板聚集而 引起纤溶酶原激活物抑制剂增多，而重组组织型纤溶酶原 激活剂在治疗时会释放凝血酶，血液呈现高凝状态，使斑 块增大或再次形成栓子，易再次造成血管狭窄甚至闭塞， 使病情恶化。②血流状态改变。在血管再通过程中，原 闭塞处仍处于中重度狭窄程度，血液产生剪切力从层流变 成涡流或湍流，使血小板与内膜接触，黏附内膜的可能性 增大，促进血小板活化、黏附及聚集，出现不良的再灌注 状态，使神经功能进一步受损。③促凝和抗凝系统失衡。 溶栓过程中，纤维蛋白降解产物可能会引起促凝和抗凝系 统失衡，再启动内源性和外源性凝血途径形成新的血栓， 而纤溶酶可激活血小板，并引发血小板聚集、黏附等一系 列反应，使血液黏滞性增加，影响脑血流再灌注。④微栓 子栓塞。静脉溶栓后血栓被解体为微小的栓子，可随血液 迁移，聚集到一定程度能阻塞远端血管，使远端血管发生 闭塞 [10- 11]。
3 静脉溶栓后 END 的预测依据
3.1 扩散加权成像( DWI )与灌注加权成像( PWI )不匹 配 随着 AIS 的进展，缺血半暗带会逐渐被梗死核心区 域覆盖，会对患者大脑功能造成不可逆的损伤。影像学是临床上评估大脑缺血状况的重要方法之一，DWI 主要显 示梗死灶核心区域，血液低灌注区域主要由 PWI 评估。 DWI 与 PWI 不匹配，即梗死核心区域与低灌注区域不对 等，一般情况为低灌注区域面积大于梗死核心面积，这 表明出现可挽救的缺血半暗带区域。END 的预后与缺血半 暗带间关系密切，PISTOCCHI 等 [12] 研究表明 DWI 与 PWI 不匹配的患者在 AIS 时间窗内接受血管再通治疗获益较 大，而超出时间窗的再通治疗会增加生化级联反应的发生 风险，不仅降低静脉溶栓的价值，且大大增加了神经功能 的缺损程度，静脉溶栓后易发生 END。GAWLITZA 等 [13] 研究表明 DWI 与 PWI 不匹配的区域越大，即表明缺血半 暗带区域越大，但在影像学成像中该区域还包括良性缺血 区(即血液灌注量不足但尚未完全梗死的区域，此区域内 的神经细胞可自行恢复);这会影响临床医生对缺血半暗 带的预估，使预估的面积大于实际面积，在静脉溶栓时可 能会出现过度溶栓的现象，从而增加脑出血的风险，易导 致 END 发生。因此，可把 DWI 与 PWI 不匹配作为预测 依据，帮助临床医生尽早识别 END。
3.2 神经功能缺损程度 - 影像表现不匹配 NIHSS 是临 床上广泛使用的评估 AIS 患者神经功能缺损程度的工 具，能反映患者整体脑功能的缺损程度。Alberta 卒中项 目早期 CT 评分(ASPECTS)主要被用于量化测定梗死 核心体积，NIHSS 与 ASPECTS 评分不匹配，一般情况为 NIHSS 评分高于 ASPECTS，即神经功能缺损程度重而 梗死核心体积小，提示可能在大脑中还存在可被抢救的 缺血区域 [14] 。相关研究认为，AIS 患者的 NIHSS 评分与 ASPECTS 越不匹配，可进行抢救的脑部缺血区域越大， 积极对症治疗可阻止梗死进展，一定程度上防止 END 的 发生 [15] 。神经功能缺损程度与影像表现是对静脉溶栓后 END 进行预估和判断的一项重要依据，因此，NIHSS 评 分与 ASPECTS 的不匹配可作为静脉溶栓后 END 的独立 预测依据。
4 静脉溶栓后 END 的危险因素
4.1 神经功能损伤程度 NIHSS 的效度与信度均较高， 因而被广泛应用于临床，主要用于评估 AIS 患者的神经 功能缺损程度，与静脉溶栓后 END 的发生密切相关，且 相关研究显示，入院 NIHSS 评分较高是静脉溶栓后 END 的危险因素 [16]。NIHSS 评分较高通常提示患者发生闭塞的 血管靠近主干血管，脑组织缺血损伤范围广泛、受损程度 严重，强烈提示自发性颅内出血、恶性脑水肿的发生预 兆，发生 END 的风险较大。
4.2 血糖水平 多项相关研究提示，较高的血糖水平与 溶栓治疗后 END 相关 [17- 19]。AIS 会使梗死灶核心及周边区域的缺血半暗带发生血流阻塞，大脑处在缺血、缺氧状 态，会代偿发生无氧糖酵解，产生大量乳酸堆积在脑细胞 内。而较高的血糖水平会加剧这一过程，使脑细胞发生酸 中毒，线粒体功能出现紊乱，进而导致细胞内外离子失 衡，使自由基生成增多，细胞变肿胀，增加处在危险区域 的脑组织梗死的风险 [20] 。高血糖在再灌注期间可以增强 基质金属蛋白酶 -9 的活性，减少内皮细胞中的连接蛋白， 进而使血脑屏障损伤，增加自发性颅内出血的风险 [21]。 高血糖患者的血管多存在程度不一的受损，对血压波动的 调节能力及静脉溶栓治疗的耐受性较差，不利于梗死区域 的血液再灌注和侧支循环建立。
4.3 血压水平 血压与静脉溶栓后患者的预后相关，血 压的波动会带动大脑血液再灌注状态改变，低血压虽 能减小再灌注带来的损伤和高灌注综合征风险，但因 此也会因血压低和血液灌注量不足而增加梗死区域扩大 的风险。相关研究发现，低血压 [ 收缩压 <100 mmHg ( 1 mmHg=0 . 133 kPa)或舒张压 <70 mmHg] 导致的脑 组织再灌注不足，可能与 END 的发生有关 [22] 。较高 的血压水平会使氧化应激失衡 ，激活基质金属蛋 白 酶 -9 ，损伤血脑屏障;而较低的基质金属蛋白酶 -9 的 水平，能反映大脑氧化与抗氧化平衡状态达到良好，有 利于神经功能恢复与愈合 [23] 。目前临床上尚无一致的 静脉溶栓治疗后应维持的血压标准，静脉溶栓过程中 的血压管理较复杂和棘手。有研究认为静脉溶栓治疗 收缩压应维持在 130 .00~147 .99 mmHg 和舒张压维持在 76.20~90.79 mmHg 内神经功能改善最佳 [24] ;也有研究主 张静脉溶栓后持续舒张压变化控制在 15 mmHg 以下能改 善患者预后 [25]。
4.4 颅内动脉狭窄程度 有研究显示，颅内动脉狭窄严 重的 AIS 患者在静脉溶栓后易发生 END [26] 。颅内大动脉 狭窄能使微小栓子发生远端迁移，从而导致脑部血流阻 塞区域面积扩大，增加 END 的发生风险。颅内动脉发生 粥样硬化会加剧梗死病情进展，再加上血管内膜中的斑 块不稳定，易出现破裂并随血液流动迁徙，增加远端血 管阻塞的发生风险，加剧梗死进展。颅内动脉因粥样硬 化造成的受压、弯曲、分叉等状况也增加了静脉溶栓治 疗的难度，延迟了血管再灌注的时间，导致继发性神经 功能损害。
4.5 其他影响因素 崔颖等 [27] 研究发现高龄、昏迷状 态、吞咽障碍等为 AIS 患者静脉溶栓后发生 END 的高危 因素，提示与年龄增加导致身体机能衰退、脑组织细胞老 化、大脑退行性变化，以及患者不能吞咽阻碍营养摄入 有关。陈国栋等 [28] 发现溶栓前高白细胞计数、高 C- 反应 蛋白水平是老年 AIS 患者静脉溶栓后 END 的独立危险因子，与较高的白细胞计数水平诱导血液中 C- 反应蛋白和 促炎细胞因子水平的增加有关，一定程度上可促进凝血， 易产生新血栓。此外，合并恶性脑水肿、缺氧状态、合并 心脏疾病、体温升高等因素均可导致全身功能状态改变， 与 END 的发生密切相关。
5 影响 END 发生的机制
5.1 炎症反应 损伤的脑组织能聚集并激活中性粒细 胞，大量的中性粒细胞会随着血液中的红细胞沉积，使 区域内的毛细血管被阻塞，不利于侧支循环的建立，使 侧支血管开放不足，从而加快梗死的进展;同时，损伤 的脑组织可成为潜在的致炎因子，趋化白细胞在其周围 聚集和活化，使氧自由基和溶蛋白酶生成增多，进一步 加剧神经细胞结构和功能的损伤，从而导致 END 的发 生 [29]。SUN 等 [30] 研究发现，当机体中性粒细胞与淋巴细 胞比值升高时，易介导免疫应答反应，大量炎症因子会 攻击梗死灶及周围区域的神经元细胞，大脑神经功能会 随之恶化。
5.2 兴奋性氨基酸毒性发作 大脑在数分钟内持续处 于缺血状态时，可发生兴奋性氨基酸蓄积与活化，致细 胞膜渗透性变高，细胞内外稳态改变，使细胞内钙离子 ( Ca2+ )水平明显增加，造成兴奋性氨基酸的毒性发作，使 神经细胞发生坏死和凋亡的数量增多。梗死灶周围的神经 细胞在高水平的谷氨酸诱导下会发生快速去极化，造成胞 内能量衰竭和功能障碍。兴奋性氨基酸毒性不但能直接损 伤神经细胞而引发 END，而且脑组织受其毒性作用能触 发和激活炎症因子，引发炎症反应，使脑组织再次继发损 伤，发生 END 的风险更高 [31]。
6 静脉溶栓后 END 的预防与治疗
AIS 静脉溶栓后发生 END 是多种因素共同作用的结果， END 病因的多样性决定了在临床实践中应采取个体 化防治的策略。在静脉溶栓前对患者发生 END 的风险进 行评估，并根据患者存在的不同危险因素采取针对性的干 预措施。对于存在 END 高危因素及出现明显 END 征象的 患者， 应重点进行监护。在静脉溶栓治疗后可个体化使用 清除自由基药物(如依达拉奉)、改善神经功能缺损药物 (如丁苯酞)、促侧支循环开放药物(如尤瑞克林)、抗 血小板药物(如血小板糖蛋白Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂)等， 还要特别防范静脉溶栓后血管再闭塞对 END 的影响。国 际指南建议大血管闭塞的患者在接受血管内治疗前进行 重组组织型纤溶酶原激活剂静脉注射作为预处理，以增强 静脉纤溶为目的， 降低血管中血栓逃逸的风险， 进而提高 血管再通治疗的有效性和成功率 [32]。
7 小结与展望
AIS 静脉溶栓后END 的发生发展的关键在于相关危险 因素的存在，最大程度认清相关危险因素及其作用机制， 针对高危患者提前进行筛查和干预，对改善疾病预后至关 重要。近年来，关于 END 的研究越来越多，但是仍存在 一些不足，今后需尽快统一 END 的定义标准，深入研究 END 的病因和发病机制，早期识别 END 发生征兆，识别 高危患者，科学进行风险分层和管理，采取积极有效的措 施干预才能更好降低 END 发生率，改善 AIS 患者预后， 延长其生命周期和提高生存质量。
参 考 文 献
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