SCI论文（www.lunwensci.com）
【摘要】 支气管哮喘是一种由多因素参与的异质性疾病，肠道菌群可以调节全身免疫系统反应，在哮喘的发展中发挥重要作用。早 期饮食干预、减少抗生素使用、服用益生菌、提高短链脂肪酸( SCFAs )水平等均可以改变肠道菌群组成和多样性， 继而延缓哮喘病情进展。 现就肠道菌群在哮喘发生、发展中所发挥的作用及机制作一综述。
支气管哮喘是以可逆性气流阻塞、气道炎症及气道 高反应性为特点的慢性气道炎症性疾病。哮喘与免疫调 节密切相关，个体易感性、病毒感染、过敏原暴露等因 素导致免疫失衡引发哮喘，而且免疫细胞在哮喘的发展 过程中起着关键作用。“微生物假说”认为 ，外界因素 ( 如饮食结构改变、卫生条件改善、抗生素使用等 ) 所造 成的肠道微生菌群失衡而引发的异常免疫反应，是导致 气道变应性炎症发生的关键因素 [1] 。研究发现，在哮喘 患者中，不仅气道的微生物组成发生了改变，而且肠道 微生物群中双歧杆菌数量减少、梭菌数量增多，说明呼 吸道和肠道黏膜的微生物组成和功能相互影响 [2] 。早期 饮食干预、减少抗生素的使用、服用益生菌及提高短链脂肪酸( SCFAs)水平均可以改变肠道菌群组成和多样 性，影响哮喘病情进展，鉴于此，现就肠道菌群在哮喘 发生发展中所发挥的作用及机制作一综述。
1 肠道菌群
肠道菌群是人体内最为复杂、种群数量最高的共生 微生物生态系统， 人类肠道中微生物定植种类多达 1 000 余种，数量多达 1012~1014 个，总质量达 1~2 kg，其基因 组数目庞大，在消化调节、营养吸收、能量代谢、脂肪 代谢、免疫调节等诸多方面发挥着重要作用。肠道菌群 紊乱常引发多种疾病，如代谢性疾病：高血脂、肥胖、 糖尿病等;自身免疫性疾病：炎症性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化等;气道变应性疾病：变应性鼻炎、 哮喘等。影响肠道菌群构成的因素很多，主要包括宿主 因素与环境因素两大方面：首先，宿主的基因型决定肠 道菌群的多样性，同时宿主的年龄、性别、健康状态也 影响着肠道菌群的定植与多样性。人类从出生到死亡， 不同的发育阶段，肠道菌群表现出不同的多样性特征， 后天的外界环境因素如饮食、生活环境、地域、宿主的 社会行为(运动、服用药物等)等在其过程中也发挥了 举足轻重的作用。
2 肠-肺轴
随着高通量测序技术的发展，有关微生物功能的研 究日益丰富，从而一大波学说涌出，如“肠 - 肝”轴、 “肠 - 脑”轴、“肠 - 肺”轴等概念。所谓“肠 - 肺” 轴主要指肠道通过其定植微生物或者其代谢产物参与了 呼吸系统免疫稳态平衡及呼吸系统疾病的发生、发展过 程。虽然消化道和呼吸道具有不同的内部环境，发挥不 同的生理功能，但两者之间却具有相同的胚胎起源。从 胎儿期形成部分胎儿免疫成分到新生儿期重要的菌群形 成开始，生命早期便构成了肠道菌群与黏膜免疫相关疾 病易感性的基础， 一方面， 肠道菌群对肺部疾病的发生、 发展产生影响，尹梅等 [3] 通过动物实验证实，肠道微生 物群可通过介导肺泡巨噬细胞功能而在肺炎链球菌引起 的肺炎中起保护作用;另一方面，在肺部疾病发生过程 中，肠道菌群亦会被其影响， 陈善佳等 [4] 通过分析肺炎新 生儿及正常新生儿粪便菌群证实，感染组与对照组新生 儿肠道菌群的构成及其代谢产物差异存在统计学意义。 “肠 - 肺”轴作为一个双向轴，两者相互作用，正常的 肠道菌群可以通过细菌衍生产物(脂多糖)和细菌代谢 产物 SCFAs 维持局部免疫稳态;而在感染或抗生素暴露 等情况下，正常肠道菌群环境将被打破，局部黏膜免疫 稳态失衡，其产物可以通过淋巴体循环作用介导超越原 位的系统性免疫应答，而这正是肠道菌群参与肺部疾病 发生发展过程的主要作用机制。就目前研究发现，肠道 菌群与儿童多种肺部疾病存在相关性，如肺部多种病原 菌感染性疾病、支气管哮喘等均存在密切关联。
3 肠道菌群与哮喘
近年来，肠道菌群与过敏性疾病的相关研究日益增 多，其在过敏性哮喘发生、发展中所发挥的作用亦逐渐为 人们所发掘，同时这些研究也为丰富肠道菌群在支气管 哮喘中的作用机制提供了基础。支气管哮喘是严重影响 儿童健康的最常见慢性呼吸系统疾病之一，目前其发病 机制尚未完全明确，比较公认的是：① 1 型辅助性 T 细胞 1 ( Th1 ) /2 型辅助性 T 细胞(Th2)失衡，Ⅱ型固有 淋巴细胞(ILC2)活化是参与过敏性哮喘的主要机制。② 辅助性 T 细胞 17 ( Th17 ) / 白细胞介素 - 17A ( IL- 17A ) 炎症轴主要介导以气道中性粒细胞浸润为特点的哮喘发 病过程。相关研究显示，急性发作支气管哮喘的患儿较 健康对照组研究对象，肠道菌群中乳杆菌和双歧杆菌数 量显著减少， 而大肠埃希菌数量相对增加 [5]。此外， 瑞典 学者 ABRAHAMSSON 等 [6] 研究发现， 相比于健康新生 儿，哮喘新生儿在出生后的第 1 周肠道菌群就开始出现显 著差异。郑凯等 [7] 通过收集新生儿粪便标本发现，肠道 菌群受分娩方式、喂养方式、辅食添加等因素的影响， 并 证实了其定植过程早于哮喘的发生、发展。因此，肠道 菌群不仅参与哮喘的发生、发展，甚至其结构的改变也 可以预测哮喘的发生。婴幼儿时期是肠道菌群形成的关 键时期，各种外界因素引起的肠道菌群结构的改变，对 今后变应性疾病发生与否影响深远，如饮食结构改变、 抗生素使用、益生菌使用等。因此，在儿童早期建立一 个高度多样化、非致病性的肠道菌群很有必要。
4 饮食结构-肠道菌群-哮喘
饮食结构能够通过改变肠道菌群结构而影响哮喘的 发生、发展。在张素珍等 [8] 研究中发现，高纤维膳食 能够调节肠道菌群结构，表现为拟杆菌占比上调、厚 壁菌门肠菌占比下调;此外，研究还发现，这些高纤维 膳食带来的菌群变化在哮喘的发生、发展中起保护性作 用，通过建立过敏性小鼠模型，验证了高纤维膳食可以 改善气道炎症反应，降低肺组织内嗜酸性粒细胞与淋巴 细胞浸润、免疫球蛋白 E (IgE)分泌及白细胞介素 -4 ( IL-4) 、白细胞介素 -5 ( IL-5 )、 IL- 17A 等炎症因子 的表达。此外，在人群实验中已证实可溶性膳食纤维在 哮喘气道反应中具有急性抗炎作用，主要通过改变免疫 细胞的性质，使其从炎前细胞、炎症细胞转变为抗炎细 胞、愈合细胞 [9];反推之， 长期高脂膳食易导致肠道菌群 失衡，在哮喘发生过程中可能起到负性调控作用。以上 假设目前已被众多研究者证实， 首第文等 [10] 研究发现， 长期高脂喂养会影响肠道菌群结构，这一结果主要表现 为肠道菌群厚壁菌门占比的升高，而拟杆菌门的相对丰 度降低;然而郭兴悦等 [11] 报道， 在小鼠过敏性哮喘模型 中，高纤维膳食并不影响过敏性哮喘的疾病严重程度， 这与人群实验结果存在一致性，但高脂膳食却可以在改 变肠道菌群结构的同时抑制树突状细胞和 T 细胞活化， 最终导致 Th2 型细胞因子分泌水平下调。总之，就目前 研究而言，无论是高纤维膳食亦或是高脂膳食均参与了 哮喘的发生与进展，而其具体机制尚不完全清楚，有待进一步的研究阐释。
5 抗生素使用-肠道菌群-哮喘
生命早期抗生素的使用可以影响到肠道细菌定植阻 力，诱发肠道菌群失衡，参与哮喘、变应性鼻炎等过敏 性疾病的远期发病过程。抗生素使用会导致一些有益作 用的厌氧微生物(如双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌等)数 量减少，而一些有潜在危害的肠道微生物(如需氧革兰 阴性肠菌、厌氧菌梭状芽胞杆菌、白念珠菌等)数量增 加。徐鹃鹃 [12] 研究发现，围生期就暴露于万古霉素的 小鼠其肠道和肺部微生物群多样性降低，促进 Th2 细 胞因子释放，其肺部组织炎症细胞因子白细胞介素 - 13 ( IL- 13) 、白细胞介素 - 14 ( IL-4) 水平及嗜酸性粒细胞 计数明显升高。这一发现也在人群实验中观察到，在丹 麦人群的队列研究中发现，孕妇妊娠期使用抗生素，新 生儿患哮喘的风险增加，并且随着孕妇抗生素使用时间 的延长，抗生素剂量的增加，患哮喘的风险更高 [13] 。此 外， 一项回顾性研究发现， 生命早期( 0~1 岁)使用抗生 素是 6~10岁儿童发生哮喘的重要危险因素， 婴儿期抗生 素的使用直接干扰肠道菌群的定植与形成，造成肠道菌 群结构稳定性降低，使黏膜免疫应答发生变化，诱发儿 童哮喘 [14]。综上，均说明了抗生素的使用易导致肠道菌 群结构紊乱，打破黏膜的免疫耐受功能，导致过敏性疾 病的发生、发展。
6 益生菌使用-肠道菌群-哮喘
益生菌不仅有恢复或增强肠道稳态的作用，还有维 持机体免疫稳态的作用，相关研究已证实，益生菌(如 双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等)的使用能够明显抑制 气道变应性疾病的发生、发展 [15] 。WANG 等 [16] 研究发 现，婴儿型双歧杆菌通过调节 Th1/Th2 平衡，可缓解 小鼠过敏性哮喘。还有研究发现，双歧杆菌联合布地奈 德、孟鲁司特钠治疗支气管哮喘可以有效改善患者肺功 能，益生菌的摄入有助于改善肠道微生态系统， 通过纠正 Th1/Th2 免疫失衡减轻机体变态反应;同时益生菌的联合 使用显著降低了哮喘急性发作的频率和严重程度，为辅 助疗法提供了新思路 [17]。在田超等 [18] 研究中， 通过纳入 2018 年以前所发表的有关益生菌与哮喘的随机对照试验 研究，系统性评价了微生态制剂对预防和治疗哮喘的有 效性， 结果显示， 益生菌虽有利于哮喘症状的改善， 但在 改善肺功能与哮喘复发率方面均无明确作用，故目前证 据尚不足以支持益生菌对哮喘的发生具有预防性作用， 但这无法抹灭口服益生菌可能对在过敏性哮喘的预防、 治疗中具有的潜在临床意义。
7 SCFAs 水平-肠道菌群
-哮喘免疫系统是宿主与肠道微生物接触的第一道防线， 人类肠道微生物和免疫系统在出生后即相互影响、相互 作用， 维持一个互利共生的平衡状态。一方面免疫系统在 调节和形成肠道菌群结构的同时，肠道菌群在促进免疫 系统发育和成熟过程中也发挥了重要作用。随着肠道菌 群的研究进展，人们发现，肠道内微生物产生的 SCFAs 对于机体免疫有着重要作用。SCFAs 主要由膳食纤维、 抗性淀粉、低聚糖等不易消化的糖类在结肠受有益菌群 (乳酸菌、双歧杆菌等) 酵解产生， 包括乙酸、丙酸及丁 酸等。相关研究已证实，SCFAs 具有过敏性炎症抑制效 应，乙酸酯、丙酸、丁酸等均已被证实具有促进 Treg 细 胞产生及诱导 T 细胞向 Th1 和 Th17 效应细胞方向分化的 能力 [19]。众所周知， Th2 细胞偏移正是哮喘的主要发病机 制， SCFAs 还可以通过与多种免疫细胞的相互作用在 Th2 应答中起到抑制性效应而介导哮喘的保护过程。SCFAs 在过敏性疾病中起到的免疫调节效应，通常被认为是通过 G 蛋白耦合受体(GPCRs)完成的，GPCRs 作为细胞表 面最大的受体超家族，现已被证实在信号转导过程中具 有强大的作用功能。目前研究发现， SCFAs 的特异性受体 主要是 G- 蛋白偶联受体 41 ( GPR41 )、 G- 蛋白偶联受 体 43 ( GPR43) 及 G- 蛋白偶联受体 109a ( GPR109a ) ， 虽然 mRNA 表达分析发现上述受体在组织中的分布差异 较大， 但就目前研究而言， 以上 GPR41 、GPR43 已被证 实在过敏性疾病，尤其是哮喘发病过程中起到了重要作 用。此外，相关研究也证实了 SCFAs-GPR43 的相互作 用在炎症调节过程中的重要功能， 徐方明 [20] 研究发现， GPR43 缺陷小鼠模型与 SCFAs 缺乏的无菌鼠模型表现为 相似的免疫炎症紊乱，其在结肠炎、关节炎及哮喘模型 中均表现出更严重的炎症反应与强烈的免疫应答。研究 已证实，在人乳腺癌细胞株 MCF-7、牛乳腺上皮细胞等 细胞中，GPR41 、GPR43 的激活均可诱导细胞内钙离子 浓度的增加与 cAMP 水平的下降，从而增加胞内 MAPK 的磷酸化水平 [21]，而这一信号通路是否也是 GPCRs 参与 哮喘免疫应答的关键通路有待进一步研究。
随着进一步探索，研究发现，SCFAs 可以通过改变 基因启动子的乙酰化模式来调节免疫细胞功能，而这正 是一种独立于 GPCRs 信号的表观遗传机制 [22] 。SCFAs 诱导 T 细胞向 Treg 细胞、辅助性 T 细胞( Th1 、Th17 细胞)方向分化的作用主要依赖于 SCFAs 有效抑制组蛋 白去乙酰化酶(HDACs)而介导组蛋白的高度乙酰化与 mTOR-S6K 信号通路的调控过程。THEILER 等 [23] 研究发 现， 丁酸通过促进嗜酸性粒细胞凋亡来促进炎症的消退， 且表明 HDACs 抑制是丁酸阻碍嗜酸性粒细胞效应功能的潜在作用模式。张锦涛等 [24] 研究发现，丁酸和丙酸可有 效抑制 IgE 和非 IgE 介导的肥大细胞活化， 且这种抑制作 用不依赖于其已知的 GPR41/43 和 PPAR 受体信号传导， 而是通过抑制 HDACs 活性使对 FcεRI 介导的脱颗粒至关 重要的基因( BTK 、SYK 及 LAT) 表达下调。在杨柳 [25] 相关研究中也得到了相似的结论，丁酸能够下调 GATA3 表达介导 ILC2 依赖的气道高反应，这一过程主要得益 于丁酸的 HDACs 抑制剂作用，而非依赖于 GPCRs 模式 激活。
8 小结与展望
支气管哮喘发病机制较为复杂，肠道菌群与哮喘的 发病密切相关，肠道菌群可通过提高 SCFAs 水平来调节 机体免疫功能，进而影响哮喘的发生和发展，但其影响 肺部免疫状态的具体机制还需进一步研究。早期饮食不 当、使用抗生素也会改变肠道内菌群的平衡， 进而影响机 体内炎症因子的分泌，导致支气管哮喘的发生与发展， 而通过寻找支气管哮喘患儿肠道菌中某种减少的益生菌 或增多的有害菌，及时给予干预，为支气管哮喘的预防 及治疗提供新思路，但由于肠道菌群与哮喘之间作用关 系紧密复杂，肠道菌群参与免疫耐受的具体调控机制还 未完全明确，故有待于进一步研究阐明。
参 考 文 献
[1] 鲁婷婷 . 肠道菌群与儿童支气管哮喘关系研究进展 [J]. 国际儿科学杂志 , 2020. 47(6): 389-393.
[2] 佟训靓 , 张越 , 李燕明 . 肠道菌群与支气管哮喘的研究进展 [J].国际呼吸杂志 , 2021. 41(22): 1756- 1760.
[3] 尹梅 , 刘振国 , 孟静茹 , 等 . 口服头孢菌素类药物对肺炎链球菌肺炎大鼠肠道菌群的影响 [J]. 中国医药导报 , 2015. 12(28): 9- 13.
[4] 陈善佳 , 王欣 , 尹迪 , 等 . 肺炎新生儿肠道菌群及其代谢产物的分析 [J]. 东南大学学报 ( 医学版 ), 2020. 39(3): 287-292.
[5] 江雪娟 , 张艺 , 赵宇华 , 等 . 急性发作支气管哮喘患儿粪便菌群特征及其与 Th17 细胞免疫功能的关系 [J]. 中国微生态学杂志 ,2022. 34(9): 1075- 1078.
[6] ABRAHAMSSON T R, JAKOBSSON H E, ANDERSSON A F, etal. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age[J]. Clin Exp Allergy, 2014. 44(6): 842-850.
[7] 郑凯 , 吴军华 , 邱海燕 . 影响新生儿肠道细菌定植相关因素的研究进展 [J]. 中国微生态学杂志 , 2017. 29(11): 1350- 1353.
[8] 张素珍 , 李思施 , 韦婷婷 , 等 . 高脂高糖与高纤维膳食对小鼠肠道菌群影响的比较 [J]. 中国现代医学杂志 , 2014. 24(20): 37- 41.
[9] 石立民 , 刘博 , 曾琳娜 , 等 . 可溶性膳食纤维抗炎症研究进展 [J].粮食与油脂 , 2014. 27(9): 20-22.
[10] 首第文 , 周永健 , 徐豪明 , 等 . 代谢相关性脂肪性肝病小鼠不同 高脂饮食时期血糖水平和肠道菌群变化动态分析 [J]. 实用肝脏 病杂志 , 2021. 24(5): 661-664.
[11] 郭兴悦 , 邹进超 . 短期高盐饮食对过敏性哮喘小鼠气道炎症的影 响 [J]. 中山大学学报 ( 医学科学版 ), 2021. 42(6): 864-873.
[12] 徐鹃鹃 , 陈佰义 . 利奈唑胺与万古霉素对小鼠巨噬细胞 RAW264.7 吞噬功能的影响 [J]. 中国感染与化疗杂志 , 2013.13(1): 59-64.
[13] NGUYEN M H, FORNES R, KAMAU N, et al. Antibiotic use during pregnancy and the risk of preterm birth: a population-based Swedish cohort study[J]. J Antimicrob Chemoth, 2022. 77(5): 1461- 1467.
[14] 符灵素 , 黄迪科 , 张科云 . 生命早期使用抗生素与儿童哮喘的关 联性研究 [J]. 中国医院统计 , 2020. 27(1): 32-35.
[15] 姜迪 , 白晨晓 , 陈欧 . 益生菌对哮喘的预防及治疗作用的系统评价 [J]. 中国医学科学院学报 , 2020. 42(2): 178- 189.
[16] WANG W L, LUO X M, ZHANG Q, et al. Bifidobacterium infantis relieves allergic asthma in mice by regulating Th1/Th2[J]. Med Sci Monit, 2020. 26(1): e920583.
[17] 李雪 . 双歧杆菌联合布地奈德、孟鲁司特钠治疗支气管哮喘效果 观察 [J]. 医学理论与实践 , 2022. 35(2): 292-294.
[18] 田超, 史强, 王晓玲 . 益生菌防治儿童支气管哮喘的系统评价 [J].儿科药学杂志 , 2020. 26(6): 15- 19.
[19] 吴玉苗 , 吴要伟 , 朱万青 , 等 . 短链脂肪酸与儿童哮喘的关系及 治疗研究进展 [J]. 中国现代医学杂志 , 2022. 32(16): 37-42.
[20] 徐方明 . 短链脂肪酸通过代谢感应受体 GPR43 对小鼠呼吸道肺 炎克雷伯菌感染的保护作用 [D]. 合肥 : 安徽医科大学 , 2020.
[21] KOBAYASHI M, MIKAMI D, KIMURA H, et al. Short-chain fatty acids, GPR41 and GPR43 ligands, inhibit TNF-α-induced MCP- 1 expression by modulating p38 and JNK signaling pathways in humanrenal cortical epithelial cells [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2017. 486(2): 499-505.
[22] 杨玉婷 , 倪吉祥 , 徐彪 , 等 . 肠道菌群通过短链脂肪酸参与过 敏性哮喘发病的相关机制研究进展 [J]. 山东医药 , 2021. 61(23): 109- 112.
[23] THEILER A, BARNTHALER T, PLATZER W, et al. Butyrate ameliorates allergic airway inflammation by limiting eosinophil trafficking and survival[J]. J Allergy Clin Immunol, 2019. 144(3):764-776.
[24] 张锦涛 , 伊曼 , 李志嘉 , 等 . 丁酸盐在炎症反应中作用机制的研究进展 [J]. 免疫学杂志 , 2015. 31(12): 1101- 1104.
[25] 杨柳 . 伊洛前列素对 ILC2s 介导的小鼠急性过敏性气道炎症的 作用研究 [D]. 郑州 : 郑州大学 , 2018.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！
文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/61945.html
