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【摘要】 胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)是一类比较少见的异质性肿瘤，其发病率近年来呈上升趋势。由于其临床表现复杂多样， 很容易出现误诊、漏诊的情况，大部分患者初诊时已经出现远处转移，因此，早诊断、早治疗是提高患者生存率的重要手段。现就 pNEN 的分类、分期、分级、临床诊断及治疗策略等方面进行综述，以期为临床对 pNEN 进行诊疗提供依据。
【关键词】 胰腺肿瘤,神经内分泌肿瘤,诊断,治疗
胰腺神经内分泌肿瘤( pancreatic neuroendocrine neoplasm, pNEN)是一种起源于肽能神经元和神经内分泌 细胞的胰腺肿瘤，具有较为显著、复杂的异质性。pNEN 具有发病率低、误诊误治率高的特点，在疾病早期进行 诊断治疗能够有效提高生存率 [1] 。现就 pNEN 的分类、分期、分级、诊断方法及治疗策略等进行综述。
1 pNEN 的分类、分期及分级
1.1 分类 pNEN 根据其是否出现肿瘤激素分泌导致的 相应症状，分为功能性 pNEN 和无功能性 pNEN [2] 。功能性 pNEN 会因为分泌过量的激素产生相关临床症状， 多数可以较早被发现，其中胰岛素瘤主要为散发，可 发生于胰腺的各个部位，具有典型的whipple 三联征表 现：低血糖、昏迷及精神症状;胃泌素瘤好发于胰腺和 十二指肠，具有腹痛、腹泻、反酸等症状;胰高血糖素 瘤常见于胰腺，具有皮肤游走性、坏死溶解性红斑、糖 尿病、贫血、消瘦等症状;血管活性肠肽瘤常发于胰 腺，会有严重水泻、低钾血症等症状，多为恶性;促 肾上腺皮质激素瘤常见于胰腺，主要症状有向心性肥 胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、血糖异常、电解质紊 乱等;生长抑素瘤常见于胰腺、十二指肠、乏特氏壶 腹、小肠，表现为糖尿病、胆石症、脂肪泻等;其中胰 岛素瘤、胃泌素瘤属于常见类型，促肾上腺皮质激素 瘤、胰高血糖素瘤、生长抑制瘤等属于罕见类型。无功 能性 pNEN 常见于胰腺，临床上无典型的特异症状，患 者常因肿瘤压迫或者侵犯胰腺周围的器官而出现乏力、 消瘦、腹胀、腹痛、食欲减退、黄疸、消化道梗阻或出 血等症状，因其起病比较隐匿，发现时多数属于肿瘤 晚期。
从组织病理学角度，pNEN 可以分为高分化和低分化 神经内分泌肿瘤、混合性神经内分泌- 非神经内分泌瘤; 根据肿瘤遗传学特点与患者的家族史， 可将 pNEN 分为散 发性肿瘤和遗传相关性肿瘤 [3]。
1.2 分期与分级 pNEN 的分期常用标准为欧洲神经 内分泌肿瘤学会( ENETS )标准、美国癌症联合委员 会(AJCC )/ 国际抗癌联盟(UICC)标准，欧洲学者通 常采用 ENETS 标准， 北美学者采用 AJCC/UICC 标准。 ENETS 标准中 T 代表原发肿瘤，分为 T 1 ~T4;N 代表 区域淋巴结，分为 N0、N 1;M 代表远处转移，分为 M0、 M1.而 AJCC/UICC 标准中将 T2、N0、M0、T3、N0、M0 归为 Ⅱ期，将 T4、N0、M0、N 1、M0 归为Ⅲ期。通用的分级标准 为 WHO 在 2019 年发布的胰腺肿瘤分类和分级标准 [4]， 根据核分裂象数和 Ki-67 增殖指数，将 pNEN 分为神经 内分泌瘤( neuroendocrine tumour, NET)-G 1、NET-G2、 NE T- G 3 、非小细胞神经内分泌癌( ne uroe ndocri ne carcinoma, NEC)四级。NET-G 1 ：分化高，分级低，核 分裂象数 <2 个 /2 mm2 且 Ki-67 指数 <3%;NET-G2 ：分 化高，分级中，核分裂象数 2~20 个 /2 mm2.Ki-67 指数 在 3%~20% 之间;NET-G3 ：分化高，分级高，核分裂象 数 >20 个 /2 mm2.Ki-67 指数 >20%;NEC：分化低，分 级高，核分裂象数 >20 个 /2 mm2 和 Ki-67 指数 >20%。
混合型神经内分泌 - 非神经内分泌瘤因其多样性、复杂 性，在分级、核分裂象数和 Ki-67 指数等方面多存在不 确定性。
2 临床诊断
2.1 实验室检查 功能性 pNEN 常表现为激素相关性症 状，可以通过检测患者体内激素水平，并参考《中国胰 腺神经内分泌肿瘤诊疗指南(2020 )》[5] 中的判定标准对 患者进行诊断。常见的胰岛素瘤疑诊患者，建议进行 72 h 饥饿试验，如果血糖水平≤3.0 mmol/L(或≤550 mg/L)， 结合胰岛素水平 >3.0 mU/L、C 肽浓度≥0.6 μg/L、胰岛素 原水平≥5 pmol/L，则可以确诊。胃泌素瘤疑诊患者，除 胃泌素外，还需要联合检测胃酸，如果空腹胃泌素数值升 高，并超过正常值上限的 10 倍，且胃液 pH 值≤2.则可 以确诊;如果患者合并患有难治的消化性溃疡，就可以诊 断为卓- 艾综合征，如果 pH 值 >2.空腹胃泌素升高小于10 倍，基础胃酸排量大于 15 mmol/h 且促胰液素试验阳 性，也可以确诊。需要注意的是，应该在患者停服质子泵 抑制剂(PPⅡ) 1 周后再进行该项检测。对疑似胰高血糖 素瘤患者检测胰高血糖素，对疑似促肾上腺皮质激素瘤的 患者应检测血浆中的促肾上腺皮质激素的浓度，收集 24 h 的尿液，测定尿游离皮质醇，还需要监测血浆皮质醇日夜 分泌节律，并进行地塞米松的抑制试验。
在诊断无功能性 pNEN 时， 最常被检测的肿瘤标志物 为嗜铬颗粒蛋白 A (CgA)，其在 50%~70% 的 pNEN 患者 血清中含量升高 [6] 。CgA 在早期无功能性 pNEN 中的诊断 敏感性小于 50%，在转移性无功能性 pNEN 中的敏感性可 上升至 60%~100%，因此 CgA 不仅可以用于协助诊断， 也 可以用于评估部分患者的疗效与预后;神经元特异性烯醇 化酶(NSE)水平在部分高级别神经内分泌肿瘤患者中显 著升高， 与 CgA 联合检测可以显著提高准确率 [7]。突触素 (Syn) 、胰多肽(PP) 、胰抑制素(pancreastatin)等也 在无功能性 pNEN 的诊断中发挥重要作用。
2.2 影像学检查 CT 与 MRI 对于直径大于 2 cm 的肿 瘤检出率比较高，诊断敏感性可达到 80%[8] 。研究发现 CT 对 pNEN 的筛查特异性为 83%~100%，可以作为疑似 pNEN 患者的首选诊断方法 [9]。如果 pNEN 病灶的直径较 小，或者 pNEN 伴微小肝转移灶，使用 MRI 诊断 pNEN 具有较高的检出率;在显示复杂解剖结构方面正电子发射 计算机断层显像(PET-CT)更清晰明确，对于诊断进展期 pNEN 具有较高的灵敏度;超声内镜( EUS)可以在近距 离下观察到病灶，可以检测出病灶直径在 0.2 cm 以下的 肿瘤，而且在 EUS 引导下穿刺可以明确组织学诊断，进 一步获得肿瘤病理分级 [10]。
生长抑素受体显像(SRI)和 18F- 氟代脱氧葡萄糖 ( 18F-FDG ) PET/CT 是 pNEN 分子诊断的两种常用方法。 SRI 是 pNEN 的特异显像方法，主要是利用 68Ga 标记新 一代生长抑素类似物的 PET-CT。对于 G1 和 G2 级 pNEN，SRI 对其原发和转移灶的诊断准确度和特异度均可达 85% 以上， 68Ga 生长抑素 PET-CT 可提高 pNEN 诊断的灵敏 度。有研究显示，68Ga- 10- 四乙酸- 1- 萘丙氨酸 3- 奥曲肽 ( DOTANOC )PET/CT 显像发现31.3% 的pNEN 患者存在更 多额外转移灶， 68Ga- 成纤维细胞激活蛋白抑制剂(FAPI) PET/CT 临床个案提示在胰腺癌原发灶、肝转移灶与正常肝 组织的最大标准化摄取值(SUVmax) 显著升高 [11]。对于 NET-G3 与 NEC 级别的 pNEN，通常联合应用 SRI PET-CT 双核素显像与 18F-FDG PET/CT，通过两者之间互相补充来 全面评估 pNEN 的恶性程度并准确分期。
2.3 病理学检查 病理学检查是诊断 pNEN 最有价值 的标准，建议对所有 pNEN 病理标本进行苏木精 - 伊红 ( HE)染色及其他免疫组化染色，并按照肿瘤组织的分化 程度和肿瘤细胞增殖活性进行分类与分级。判断细胞增殖 活性可以采用核分裂象数和 Ki-67 增殖指数两个指标，如 果两个结果不一致，则推荐采用较高分级者。有文献报 道，胰岛素瘤相关蛋白 1 ( INSM1)在 pNEN 的诊断中具 有较高的特异性和灵敏性，其在 88% 的 pNEN 中表达， 因此其也可以作为诊断 pNEN 的指标 [12] 。研究显示，对 于转移性神经内分泌肿瘤，如果原发灶不明，想要鉴别其 是否为胰腺来源，则可以观察配对盒基因 8 抗原(PAX8) 检测结果是否为阳性 [13]。
3 治疗策略
无论是功能性还是非功能性pNEN，首选的治疗方法均 为手术切除，所以一般对于早期的 pNEN 患者建议手术治 疗，而对于肿瘤局部或远处转移的患者， 则需要采用联合外 科手术、药物治疗、免疫治疗、放射性核素治疗等的综合 性、个体化治疗策略，以抑制肿瘤增殖，提高生存质量。
3.1 手术治疗
3.1.1 局限期 pNEN(单个原发病灶)的手术治疗 对于 功能性 pNEN 患者，若无手术禁忌证，则推荐手术治疗， 以改善其临床激素综合征，并减少相关药物的用量。对于 无功能性 pNEN 患者，一般由其肿瘤大小与病理学分级 决定手术策略，当肿瘤最大径 <2 cm，无异常症状，无淋 巴结转移证据、病理分级较低时，在与患者及其家属的充 分沟通后，可选择保守观察、密切随访。现有相关研究表 明，部分肿瘤体积较小的无功能性 pNEN 也存在一定的恶 性风险，及时采取手术治疗可以明显改善患者的预后，因 此，对于随访中发现肿瘤显著增大、存在淋巴转移或局部 侵犯等证据的患者，应积极选择手术治疗，当肿瘤最大径 ≥ 2 cm 时，建议行标准化根治术 [14]。pNEN 手术淋巴结 清扫指征目前仍有争议，淋巴结转移通常会影响患者的预 后，且有研究结果提示，在肿瘤最大径 <2 cm 的患者中，淋巴结转移的发生率为 16.7%~27.3% [15] 。因此，目前仍 积极推荐进行胰周或区域的淋巴结清扫，淋巴结清扫可为 获取更准确的疾病分期、评估患者预后提供帮助。
3.1.2 局部进展期 pNEN 的手术治疗 对于局部进展期 的功能性 pNEN 患者，结合患者的年龄、身体状况、病 理学分级、转移灶数量等因素，如无法实现 R0、R1 切除， 则推荐进行减瘤手术。对处于局部进展期 G1、G2 级无功能 性 pNEN 患者来说，如果通过手术可以切除肿瘤及受累器 官或组织，则考虑对受累器官和血管切除重建，有研究显 示该方式能够显著改善患者预后 [16] 。若存在肿瘤侵犯腹 腔干、肝总动脉或肠系膜上动脉并且包绕超过 180°，或 者肿瘤侵犯腹主动脉、手术无法进行联合血管切除等情 况，则为不可切除性 pNEN。除上述几种情况以外，肿瘤 造成肠系膜上静脉和门静脉栓塞，并且不可以血管切除重 建，也为不可切除性肿瘤，建议采取减瘤手术，尽最大可 能切除局部肿瘤，并将 90% 以上的转移病灶切除，后续 再进行综合性治疗，以获得更长的生存预期。
3.1.3 远处转移期 pNEN 的手术治疗 对于功能性的 pNEN 患者，即使发生了远处转移，手术治疗原则也与上 述基本相同。对于 M1a 型的无功能性 pNEN 患者，如果 转移灶局限在肝脏一侧、或转移灶发生在肝脏两侧，且原 发病灶可进行根治性切除，应力争切除原发病灶，同时推 荐对转移灶进行同期或择期手术。对于转移灶广泛分布于 肝脏的Ⅲ型肝转移患者，则推荐实行肝动脉栓塞、射频消 融、化疗、靶向药物治疗等综合治疗方案，以缓解症状， 延长患者的生存期。
特殊情况下， 如果患者年龄≤55 岁，肿瘤肝脏转移病 灶负荷≤50%(有激素症状者为≤75% )，Ki-67 增殖指数 ≤ 10%，原发灶与肝外转移灶已全部切除，肝脏转移瘤对 治疗反应良好或维持稳定不少于 6 个月的患者，则可以考 虑进行肝移植手术。虽然有研究显示，经过严格筛选并接 受肝移植手术的患者 5 年生存率可达 83%，但是多数患者 仍会复发，且肝移植的手术指征、移植时机的把握要求较 高，所以肝移植术不推荐作为常规的治疗手段 [17]。
3.2 非手术治疗
3.2.1 生物治疗 生长抑素类似药物( SSA)通过与生 长抑素受体( SSTR)结合，可以缓解功能性 pNEN 引 发的激素相关综合征，同时还发挥抵抗肿瘤增殖的作 用。患者通常对 SSA 的耐受程度较好，对于表达 SSTR 的 pNEN 患者分级处于 G1、G2 级(通常要求 Ki-67 增殖 指数 <10%)，如果无异常症状、肿瘤负荷比较低，进展 缓慢、SRI 阳性，可以将 SSA 作为抗肿瘤增殖的一线治 疗方案 [18] 。但使用长效 SSA 可能出现恶心、腹胀、脂 肪泻等不良反应，有部分患者会出现胆管炎，同时，作为控制功能性 pNEN 激素相关症状的治疗方案，应警惕 SSA 抑制胰高血糖素分泌，避免低血糖的发生。目前临 床应用的 SSA 类药物包括长效奥曲肽(Octreotide)、兰瑞 肽(Lanreotide)、帕瑞肽(Pasireotide)，前两个药物均可 通过与 SSTR2/5 受体结合发挥抑制肿瘤的作用，使晚期 pNEN 患者的无进展生存期(PFS)得到显著延长。作为 新一代 SSA，Pasireotide 则能同时结合 SSTR1/2/3/5.在对 抗肿瘤细胞增殖方面具有更广泛的作用。干扰素(IFN ) 通常作为二线治疗方案，联合用于 SSA 治疗失败或者 SRI 阴性患者，主要用于控制功能性 pNEN 引发的激素相 关症状，其抗肿瘤增殖作用尚无确切研究结果。
3.2.2 靶向治疗 靶向药物通过阻断肿瘤细胞内的特定信 号通路抑制肿瘤细胞增殖或促进细胞凋亡，发挥其抗肿瘤 的作用。靶向药具有较强的针对性和选择性，对机体正常 细胞的损伤较小。目前用于 pNEN 的靶向药物主要有伊维 莫司、舒尼替尼、索凡替尼等。伊维莫司是哺乳动物雷帕 霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，主要调控细胞代谢、生长、 增殖及血管生成，适用于中、低级别的进展期 pNEN 患 者;小分子、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂( rTKI)舒尼替 尼可以抗肿瘤血管生成及抗肿瘤细胞生长，能延长患者的 PFS，适用于分化较好的进展期 pNEN 患者;索凡替尼同 属于 rTKI，对于分化较好的进展期 pNEN 适用，能延长 患者的无病生存期(DFS)。
3.2.3 化学药物治疗 化学药物治疗通过血液给药至全身 组织及器官，达到使肿瘤细胞凋亡的目的，对分化不良、 肿瘤负荷较大、存在不可切除转移病灶的 pNEN 患者优 先推荐该治疗方式。常用的化疗方案主要有：①以链脲酶 素(STZ)为基础的化疗方案，作为最早应用于神经内分 泌肿瘤化疗的细胞毒药物，STZ 联合氟尿嘧啶(或)阿奇 霉素用于治疗分化良好的 pNEN，效果良好，但由于该方 案具有毒性较大、给药方法繁琐等缺点，临床应用受到限 制;②以替莫唑胺为基础的化疗方案，替莫唑胺单药或联 合方案治疗，推荐 G1、G2 级患者使用，有前瞻性研究结果 显示，采用 CAPTEM 方案(替莫唑胺 + 卡培他滨)治疗pNEN 患者，中位无进展生存期 (m PFS) 约为 8.9 ( 3~24 ) 个月，2 年生存率为 85.7%，患者预后良好，且对化疗所 致不良反应可耐受 [19] ，故优先推荐;③以铂类为基础的 化疗方案，包括顺铂或卡铂联合依托泊苷或伊立替康方 案，主要用于分化差的 pNEC 患者化疗。
3.2.4 放射性治疗 肽类受体的放射性核素治疗(PPRT) 借助肿瘤高表达的 SSTR 特征，将放射性核素标记的 SSA 注射入体内，肿瘤细胞将 SSA 内吞并持续累积， 肿瘤细 胞双链 DNA 被放射性核素释放的射线破坏，引起细胞死 亡。PRRT 较多用于中、低级别且 SRI 检查阳性的进展期pNEN 患者，研究结果表明，PRRT 治疗可以显著延长患者 PFS，其不良反应为骨髓抑制和放射性肾损伤 [20]。
3.2.5 免疫治疗 与化疗和放射性治疗相比，免疫治疗不 良反应更小，患者的机体组织受损害程度也更小。目前， 免疫治疗在 pNEN 治疗中的应用仍处于探索阶段，免疫单 药试验药物主要为程序性死亡受体 - 1 ( PD- 1 )单抗，联合 方案药物有 PD- 1/PD-L1 单抗与 CTLA-4 抗体联合。但是， 目前免疫治疗用于晚期 pNEN 的有效率较低，对 pNEN 免疫微环境进行更深入的研究是未来值得探索的方向。
4 随访
所有的 pNEN 都具有恶性的可能， 所以长期、规律的 随访对患者非常重要，甚至可以终身随访。随访计划应根 据患者类型、肿瘤特点、以往治疗方案及随访目的等因素 综合考量制定。接受根治性手术治疗的患者， 术后应 6~12 个月随访 1 次;未接受手术治疗的低危患者，每 3 个月进 行 1 次随访， 1 年后若病情稳定， 则 6 个月随访 1 次， 3 年 后若病情稳定，则 1 年随访 1 次;对于进行减瘤手术或姑 息治疗的患者，以及未接受手术的局部进展期和转移性肿 瘤患者，每 3~6 个月随访 1 次。随访内容主要包括血清标 志物检查， 超声、 CT、MRI 等常规影像学检查， 以及 SRI 等特殊影像学检查;根据肿瘤是否具有功能性，还应该监 测相应的生化指标和激素水平。
5 小结与展望
随着对神经内分泌肿瘤认知度的提高与临床诊断技术 的发展，pNEN 的诊断率越来越高，未来的治疗应采用组 合策略，包括靶向与化疗、靶向与免疫、免疫与化疗、免 疫与免疫等，构建多学科协作诊疗体系，同时也需要通过 提高公众对该疾病的了解度，提升专科医生的参与度，包 括推动各个制药企业参与更多新型药物的研发，使患者的 治疗与预后得到改善。
参 考 文 献
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