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【摘要】 慢性阻塞性肺疾病( COPD )为临床多发病，是一种主要由慢性支气管炎和肺气肿等发展转变而来的疾病，其以造成肺持 续性气流阻力不可逆为主要发病特征，患者表现为全身炎症反应和肺功能受损。目前对 COPD 发病机制的研究尚未完全明确，其发病机 制复杂，多认为与遗传、吸烟、氧化应激、炎症反应等有关。现就 COPD 的发病机制及相关进展进行整理分析，以便为临床探寻抑制 COPD 疾病发展的治疗方法提供参考借鉴。
慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmonarydisease，COPD)是病死率较高的慢性呼吸道疾病，据全 球疾病负担研究估计，全球每年每 10 万人中有 41.9 人 因 COPD 死亡 [1]。COPD 以持续气流受限为主要临床特征， 异常的气道炎症为其病理特征，但 CODP 的发病机制至 今未完全明确，遗传、吸烟、氧化应激、炎症反应等均与 该病的发展密切相关，故研究其发病机制对临床制定治疗 策略和疾病预防至关重要 [2]。因此， 现就 COPD 疾病的 发病机制进行如下综述。
1 COPD 的临床症状
COPD 是一种多发于中年群体的进行性疾病，以肺部 的病理变化和慢性气流受限为特征，因气道和肺对有害气 体或有毒颗粒的慢性炎症反应增强，因此其气流受限多呈 进行性发展。COPD 的典型表现包括慢性支气管炎、远端 气道和肺实质病变、肺气肿、大气道炎症和重塑等，标志 性症状包括渐进性呼吸困难、咳嗽、咳痰等 [3]。COPD 初期 的临床症状主要是慢性咳嗽，但也有少数患者检查发现虽 有气流受限情况但无咳嗽症状，患者通常早晨咳嗽较重， 且呈间歇性，随着患者病程时间的延长而逐渐加重，早晚 或整日均有咳嗽。咳痰也是 COPD 患者的典型症状之一， 患者通常在咳嗽后咳少量的痰，也有患者咳嗽不伴咳痰， 痰为白色泡沫或黏液性，且急性发作期痰量增多，可出现 脓性痰。COPD 的标志性症状为呼吸困难或气短，早期该 症状仅出现在体力劳动后，随着病情的加重，导致患者在日常活动中甚至休息时也会感到气短或呼吸困难。部分患 者，特别是重症患者还会出现喘息和胸闷症状，但该症状 不是 COPD 的特异性症状， 而是与患者劳动后呼吸费力、 肋间肌等容性收缩有关。此外，食欲减退、体质量下降、 外周肌肉萎缩功能障碍等均为 COPD 患者的全身性症状。 COPD 患者常年受病痛折磨，还会出现焦躁不安、抑郁等 负性情绪。
COPD 早期体征不明显，随着疾病进展，经诊断， 患者可呈桶状胸，胸廓前后径增大，肋间隙增宽;胸 部触诊时双侧语颤减弱;肺部叩诊音呈过清音，肺下 界、肝浊音界以及心浊音界缩小;肺部听诊见呼吸音减 弱，呼气期延长，患者处于急性发作期时会闻及干湿 啰音。
2 COPD 的发病机制
2.1 遗传因素 COPD 具有遗传易感性，目前已知的遗 传因素有 α1- 抗胰蛋白酶(AAT)缺乏，该因素可提高 COPD 的发病率 [4] 。弹性蛋白酶能够清除肺部的病原菌， 但当弹性蛋白酶具有较高的活性时，会导致免疫功能下 降、炎症反应、组织损伤等。AAT 是一种主要由肝细胞 合成并分泌的蛋白酶抑制剂，可经血液扩散至肺泡细胞， AAT 能够有效地抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶 [5] 。因此 AAT 缺乏，会使机体弹性蛋白酶 / 抗弹性蛋白酶不平衡， 可导致肺防御机制下降，中性粒细胞流入肺部，引发肺气 肿，导致 COPD。
2.1 烟草烟雾 烟草烟雾是诱发 COPD 的重要环境因素， 烟草烟雾中含有上千种有害物质，除了尼古丁、重金属 外，每口香烟烟雾中含有高浓度的氧化物，包括烷基、过 氧化氢的有机自由基、超氧化物、一氧化氮等。烟草中的 有害物质可以激活巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单 核细胞、气道上皮细胞等，释放多种趋化因子，在 COPD 的发病中起着关键作用 [6]。
气管与支气管内壁皆被一层黏膜所覆盖，其由杯状细 胞及纤毛细胞组成，正常情况下杯状细胞可分泌大量黏液， 将覆盖在黏膜表面上的微小灰尘与细菌包住，阻挡其进入 肺组织深部，并借助纤毛的运动将其直接送出体外，从而 净化气管。纤毛的运动能力也是纤毛细胞本身具有的重要 生物特性，其通过有序的摆动可以排出呼吸道中的灰尘和 细菌，防止异物颗粒的沉积;呼吸道的纤毛运动保护机制 也是呼吸道屏障系统的重要有机组成部分，在呼吸道阻塞 及清除气道表面异物颗粒中发挥着极为重要的作用。气道 分泌物除本身有纤毛净化通气功能之外，还可以显著增加 气道吸入空气的平均湿度和温度，维持气管纤毛活动，保 护肺功能。长期吸烟者呼吸道黏膜受大量烟草中有害物质 的长期慢性刺激，损害杯状细胞，黏膜表面分泌的黏液量 及黏稠度均增加，并破坏纤毛细胞，此时纤毛的运动较为 迟钝，气道分泌物将滞留在整个支气管中，之后以痰的形 式从口中咳出;同时呼吸道功能因纤毛运动机制的敏感性 而减弱，导致外来有害病原体吸入体内，增加呼吸道炎症 和患病风险 [7] 。但并非仅吸烟者会发展为具有显著临床症 状的 COPD 患者，被动吸烟也可能会导致呼吸道症状与 COPD 的发生 [8]。
2.2 氧化应激 氧化应激是 COPD 重要的发病机制之一， 指机体由于受到内源性和(或)外源性刺激而产生大量的 活性氧(ROS)，或因氧化剂 / 抗氧化剂动态平衡失衡而 处于氧化应激状态，引起细胞、组织或器官的损伤。肺脏 有丰富的血供及较大的呼吸面积，加上其与外界相通，暴 露于较高的含氧环境中，极易受到氧化应激介导的组织 损伤。
烟草烟雾、生物燃料、污染的空气及炎症细胞均可 成为氧化剂的来源。外源性氧化剂如烟草烟雾中含有超 氧阴离子、氮氧化物等，污染的空气中含有的臭氧、一 氧化氮等可增加气道中 ROS 的含量，当超过抗氧化剂 清除能力， ROS 无法被及时有效清除时， 将发生氧化应 激反应，通过损伤细胞内大分子物质(脂质、糖类、蛋 白质等)导致气道上皮发生损伤，最终发生气道慢性炎 症 [9- 10] 。内源性氧化剂主要来自于嗜酸粒细胞、巨噬细 胞等炎症细胞，COPD 患者气道和肺泡中活化的炎症细 胞数量增加， 可释放大量的 ROS;此外， 游离的铁离子也可以诱导脂质过氧化，生成脂质过氧化物介导氧化损 伤， 使细胞内氧化还原失衡， 造成细胞死亡 [11]。氧化应 激可通过直接损伤气道和肺部、激发气道炎症反应、促 使蛋白酶 -抗蛋白酶失衡等多种途径导致 COPD 的发生 和发展。
2.2.1 气道和肺损伤 气道和肺部 ROS 含量过多将直接 损伤气道和肺泡上皮细胞，使气道上皮的防御能力降低， 易受外界刺激引发感染和炎症。ROS 能攻击细胞膜磷脂中 多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应损伤，破坏膜结 构，从而降低细胞膜的流动性，增加细胞膜通透性，使细 胞代谢、功能和结构发生改变，溶酶体膜遭到损伤破裂而 释放出水解酶，导致细胞溶解而使细胞死亡 [12] 。脂质过 氧化过程中可产生多种自由基，不仅能够通过攻击细胞中 的酶和蛋白质破坏细胞的正常功能，还能与 DNA 发生交 联，从而破坏核酸 [13] 。脂质过氧化过程中形成的醛类物 质可诱导半胱天冬酶激活，发生凋亡蛋白酶级联反应，从 而促使细胞凋亡 [14]。COPD 患者肺组织中的凋亡细胞增加 可破坏肺泡间隔，引发肺气肿。
2.2.2 气道炎症反应 COPD 患者气道和肺部中 ROS 增 加可导致促炎基因表达。组蛋白乙酰转移酶(HAT)可使 组蛋白乙酰化，中和组蛋白赖氨酸残基上的正电荷，降低 DNA 和组蛋白的结合能力，促进 DNA 与转录因子结合， 促进基因转录，而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可使组蛋 白去乙酰化，使组蛋白与带负电荷的 DNA 结合，抑制基 因转录。ROS 可通过降低 HDAC 活性而使 HAT 活性增加， 并同时作用于细胞内部信号分子，如促炎因子核因子 κB ( NF-κB)，增加促炎基因的转录，导致促炎因子产生 [15]。 而促炎因子可诱导炎症细胞大量聚集在肺脏，引发肺部炎 症反应，并且炎症细胞可进一步引起 ROS 增加，导致氧 化应激损伤。氧化应激反应与气道炎症反应相互作用，互 为因果。
2.2.3 蛋白酶-抗蛋白酶失衡 ROS 可诱导中性粒细胞释 放大量蛋白酶，导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，破坏肺弹性 纤维， 诱发肺气肿形成。ROS 还可氧化 AAT 活性中心的 蛋氨酸残基，形成蛋氨酸亚砜，导致 AAT 失去酶活性， 造成蛋白酶-抗蛋白酶比例失衡，对蛋白酶的抑制作用减 弱，导致肺实质破坏及肺气肿形成 [16]。
临床一直依赖肺功能检查和临床症状诊断 COPD 并 进行严重程度分级，但肺功能不能反映疾病的活动度，因 此寻求能准确评估 COPD 活动度的生物标志物具有重要意 义。机体血、尿、诱导剂、呼出气体冷凝液(EBC)中的 氧化产物水平可以评估 COPD 患者的氧化负荷， 在一定程 度上反映疾病的活动度， 其氧化应激标志物包括EBC 中的 过氧化氢和酸碱度、脂质过氧化产物(如 8- 异前列腺素、丙二醛 / 硫代巴比妥酸反应物) 、蛋白质氧化或硝化产物 (如 3- 硝基络氨酸、蛋白质羰基含量) ，DNA 损伤产物 (如 8- 羟基脱氧鸟苷)等 [17]。尽管临床评价氧化应激的生 物标志物较多，但尚未发现一种氧化损伤标志物能鉴别诊 断 COPD 和其他肺部炎症疾病。
2.3 炎症反应 COPD 是一种以气道、肺实质及肺血管 的慢性炎症为主要特征的疾病，其发生和发展过程与 炎症反应相关。在病原体进入气道后，将攻击气道上皮 细胞，破坏黏膜屏障，气道自净排菌能力下降，黏蛋白 大量蓄积并为致病菌提高良好的培养环境，使其不断繁 殖，加重感染，促使疾病进展。肺血管内壁存在大量血 管活性物质和受体，当肺血管内皮细胞受到各种刺激或 损伤后，会出现功能紊乱，释放大量炎症介质，如白 细胞介素 - 1 β( IL- 1 β)、白细胞介素 -6 ( IL-6)、肿瘤坏 死因子 α ( TNF - α )等。此时，机体中炎症因子和炎症 细胞表现活跃，炎症因子互相促进分泌，巨噬细胞浸 润，中性粒细胞聚集、活化。这些炎症介质均可以参与 破坏肺结构，引起气道平滑肌增生、血管内膜增厚、肺 泡异常融合等病理变化，导致气道重塑、气流受限、肺 气肿等，造成二氧化碳潴留和低氧血症，并引发呼吸衰 竭 [18]。COPD 炎症除存在于肺脏外，也可致全身炎症反 应，表现为全身氧化负荷异常增高、炎症细胞异常活 化、循环血液中促炎细胞因子浓度异常升高等，使患者 活动能力受限，降低患者生活质量，影响患者预后。临 床发现，COPD 患者肺小动脉内壁存在炎症细胞浸润， 且浸润的炎症细胞越多，炎症反应程度越剧烈，表明炎2.3.1 IL- 1β IL- 1 β 为一种促炎因子，主要由白细胞、 单核细胞、巨噬细胞产生，广泛参与炎症反应和免疫调 节过程。IL- 1 β 分泌与核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋 白 3 ( NLRP3)炎症小体有关，当细菌或病毒感染机体时， 病原生物表面的病原体相关的分子模式(PAMP)可激活 NF-κB 产生白细胞介素 -8 ( IL-8)，激活信号可导致含半 胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶 - 1 ( Caspase- 1 )产生，刺激 肺泡巨噬细胞产生大量活性 IL- 1 β，进而刺激 T 淋巴细胞 分泌干扰素 -γ 和白细胞介素 -2 ( IL-2)，同时作用于气道 上皮细胞和肺泡巨噬细胞上调 IL-6、IL-8 ，达到促炎作用， 加重肺部损伤 [20]。
2.3.2 IL-6 IL-6 由活化的单核细胞、巨噬细胞、T 淋巴 细胞、内皮细胞等多种细胞分泌，其可增强炎症部位细胞 黏附分子的表达，刺激中性粒细胞活化并迁移到气道，导 致气道免疫功能紊乱，气道组织被破坏，引起气道高反应 性 [21] 。杨阳等 [22] 研究发现，在 COPD 患者中检出的 IL-6 水平显著高于健康人群，表明其与 COPD 患者肺损伤的严重程度有关联。
2.3.3 TNF-α TNF-α 是一种由巨噬细胞和单核细胞产生 的特异性细胞因子，具有广泛的生物学活性。TNF-α 能够 刺激炎症细胞释放 ROS、蛋白水解酶及脂类，诱导炎症 细胞向炎症部位聚集，激活内皮细胞的表面黏附受体，促 进组织纤维增生，并通过释放蛋白酶破坏肺结构;其同样 可作用于气道平滑肌细胞，刺激其分泌大量内皮素- 1.发 挥促进气道内细胞增殖和强烈的缩血管作用，引起气道重 塑 [23] 。刘雪娇 [24] 的研究表明，COPD 患者的病情越严重， TNF- α 水平越高，表示 TNF-α 水平升高是 COPD 的重要 特征。
2.3.4 中性粒细胞 中性粒细胞的活化机制可以直接促进 机体释放多种具有生物活性的黏液，进而导致肺实质被 破坏。此外，中性粒细胞能够释放多种蛋白酶，蛋白酶 可以分解肺间质连接蛋白，使呼吸性支气管扩张造成肺气 肿，导致机体产生各种病理变化 [25] 。因此中性粒细胞在 COPD 患者的诊治中具有重要作用，抑制中性粒细胞的表 达与释放可以减轻对肺组织的损伤。
2.3.5 基质金属蛋白酶 -9 ( MMP-9) MMP-9 是基质金 属蛋白酶家族中分子含量最大的酶，可由平滑肌细胞、中 性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等多种细胞产生，其能够 破坏肺泡基质成分，降低肺泡弹性回缩力，扩大肺泡腔， 使气体潴留至呼吸道与肺结构中，同时 MMP-9 还能使肺 内和呼吸道内的结构复合物基底膜降解增加，增加血管的 不稳定性，有利于单核巨噬细胞穿过血管，聚集在肺泡和 呼吸道内，加重炎症反应，参与呼吸道和肺气肿的病理 过程 [26]。
2.3.6 血小板 血小板与淋巴细胞的比值(PLR)是新的 炎症标志物，可以反映血小板的活化程度。由于 COPD 患者全身均会发生炎症反应，加上缺氧，均会激活血小 板，增强血小板的黏附能力。COPD 病情初期，PLR 会有一 定程度的升高，当病情加重时，炎症反应可以促进 ROS 合成，ROS 可以直接促进血小板活化，导致血小板被大量 消耗，表现为 PLT 水平降低。肺脏是血小板生成的主要 脏器之一，由于 COPD 患者的肺功能被损害，因此在生 成血小板方面的功能会降低 [27] 。血小板平均体积(MPV) 除可以反映血液血小板的体积之外，还可以反映骨髓巨核 细胞、血小板生成及活性状态。由于血液中血小板消耗增 多，会导致血小板生成素合成增加，进而促进骨髓造血细 胞产生更多血小板，表现为 MPV 增大 [28]。COPD 患者病 情越严重，表明机体炎症反应程度越剧烈，炎症反应中的 炎症细胞因子可以刺激骨髓生成更多体积较大、更年轻的 血小板， 体积较大的血小板活性程度增强，可促进 5- 羟 色胺生成，进而增加血小板黏附性，诱导血管收缩及痉挛，使血管内皮发生损伤，加重炎症反应，进而加重患者病情 [29]
3 小结与展雨
COPD 严重危害人类的身体健康，可能对社会造成巨 大经济负担，但由于其发病机制较为复杂，在现阶段临床 研究上还尚未发现安全有效且可行的靶向药物进行治疗， 主要通过缓解患者症状，改善肺功能进行治疗。COPD 的发 病与基因、烟草烟雾、氧化应激、机体炎症等关系密切， 临床可针对以上机制制定治疗方案，但对于彻底有效治疗 COPD 的相关临床治疗方案，还需进一步深入研究。
参 考 文 献
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