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摘要： 烟雾病是一种大脑动脉异常狭窄并有颅底代偿血管网形成的一种罕见病， 常导致脑缺血及脑出血， 其发病机制一直未能明确。 以往的研究表明许多因子可以促进脑动脉狭窄，参与烟雾病的发生发展。因此现就烟雾病与其相关因子的关系作一综述，探讨烟雾病的 发病机制，对其预防及治疗提供新的思路。
烟雾病( moyamoya disease， MMD)是一种病因不明 的，以颈内动脉远端以及大脑前动脉、大脑中动脉起始段 进行性狭窄或闭塞和脑底异常血管网形成为特征的慢性脑 血管病 [1] 。MMD 多发现于亚洲人群，尤其是在东亚地区 高发， 其中在我国的患病率约为 3.92/10 万 [2] 。因此 MMD 在我国的发生、发展需要关注。
多年来 MMD 的发病机制一直处在争论之中，许多 生物学标志物对其有重要的影响。MMD 患者颈内动脉节 段的内膜纤维细胞增厚，平滑肌细胞增生，内弹力板弯 曲重复，同时无炎症或动脉粥样硬化受累 [3] 。以往的研究 中，发现了血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor， bFGF) 、血小板衍生生长因子(platelet- derived growth factor， PDGF) 、基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinase， MMPs)等多种细胞因子与 MMD 的发 生发展有着密切的关系。同时，最近的一些研究提供了通 过干预细胞因子来治疗 MMD 的前景。因此，本文就烟雾 病相关因子对其发病的影响作一综述。
1 血管内皮生长因子
VEGF 是血管形成过程中一种关键的分子，同时参与了 动脉形成的过程 [4]。此外， 在其他缺血性卒中疾病中， 常常 会通过增加体内 VEGF 的释放来诱导新生血管的形成 [5]。
Takekawa 等 [6] 在 MMD 患者尸检中发现了脑组织中 VEGF 的高表达，且主要集中在缺血位置的周边区域。 Sakamoto 等 [7] 发现了 MMD 患者硬脑膜中的细胞数量和 VEGF 含量均有所增加。 Dauser 等 [8] 也提出在硬膜下的颈 内、外系统直接有着天然的解剖屏障这一说法。而 MMD 的特点是大量烟雾状血管形成的同时常伴有缺血灶，由此可推断出在屏障的一侧在 VEGF 的作用下促进大量侧支血 管形成，另一侧则是缺血灶。
在 VEGF 家族蛋白中， VEGF-A 是最有效的促进血管 生成蛋白。较多研究表明， VEGF-A 可以在不同的病理机 制中调节缺血诱导的侧支循环形成 [9- 10]。在其众多亚型中 VEGF-A165 被认为是主要作用形式。以往认为 VEGF-A 都有促进血管生成的作用， 后来发现 VEGF-A165a 有促进 血管形成的作用， 而 VEGF-A165b 则是前者的竞争抑制因 子 [11] 。Rafat 等 [12] 对比检测了 MMD 和动脉粥样硬化血清 中 VEGF 的水平， 结果显示两组水平均较健康人升高， 但 两组之间无明显差异。随后， Jiang 等 [5] 对 MMD 和动脉粥 样硬化患者血清中 VEGF 的不同亚型组分进行了分析， 结 果表明 MMD 组血清中的 VEGF-A165a/b 比例较高。根据 上述研究可以看出， 在动脉粥样硬化组中 VEGF-A165a 和 VEGF-A165b 之间相互拮抗，进而抑制了血管的生成;而 在 MMD 组中 VEGF-A165a 较多， 进而刺激了内皮祖细胞 诱导侧支循环生成。在小鼠模型中 VEGF 联合 apelin 改善 了脑灌注不足 [13]。这些研究可以在 MMD 的保守治疗以及 改善缺血状态中提供新的思路。
此外， VEGF 有 VEGFR-1 和 VEGFR-2 两种受体。在血 管生成过程中首先是 VEGF 和 VEGFR-2 结合， 促进内皮细 胞的增殖、迁移并抑制凋亡等 [14]。而 VEGFR-1 则是拮抗上 述作用。可溶性血管内皮生长因子受体 -1、2 ( sVEGFR-1、 2)分别是 VEGFR-1、2 的可溶性形式， 其中 sVEGFR-1 可抑 制血管形成。目前对 sVEGFR-2 的作用了解较少， 猜测可能 与 sVEGFR-1 的作用类似。 He 等 [15] 研究发现， 与其他动脉 闭塞性疾病不同， 在 MMD 患者中 sVEGFR-1 和 sVEGFR-2 的水平均降低， VEGF 水平升高，这也提示 sVEGFR-1 和sVEGFR-2 可能在拮抗 MMD 侧支循环中其重要作用。此 外， Dixelius 等 [16] 发现内皮抑素可以部分阻断 VEGFR-2 的 信号通路从而抑制 VEGF 的血管生成作用。
2 碱性成纤维细胞生长因子
最初 bFGF 是由 Gospodarowicz 发现， 其对成纤维细胞 有明显的促有丝细胞分裂活性的作用，故命名为碱性成纤 维细胞生长因子(bFGF) [17] 。通常 bFGF 存在于神经元、 胶质细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞中 [18]。以往研究证 实，在 MMD 患者的脑脊液中 bFGF 表达明显增加 [19]。但在 MMD 的发病过程中， bFGF 属于一个系统性的因素， Suzui 等 [20] 发现了在 MMD 患者的颞浅动脉及硬脑膜中 bFGF 及 其受体的高表达，认为 bFGF 会刺激平滑肌细胞迁移到特 定部位使管壁增厚。过去认为 bFGF 具有抑制细胞凋亡的 作用 [21]， 而 MMD 的特征之一是内膜平滑肌细胞特异度的 增厚，因此 bFGF 可能通过抑制血管内膜平滑肌细胞的凋 亡过程来促进 MMD 的发生。此外，在 MMD 患者中颈内 动脉末端狭窄处和基底动脉环平滑肌细胞的细胞外基质中 也有 bFGF 的高表达 [22] ，而考虑到 MMD 的特点包括颈内 动脉末端狭窄和颅底异常血管网形成，这或许是 bFGF 的 浓度分布不同的结果。
3 血小板衍生生长因子
Daniel 和 Elaine 两人在研究动脉粥样硬化病变形成 的细胞和分子机制的同时，发现了一种从活化的血小板 释放的具有促生长活性因子，即血小板衍生生长因子 ( PDGF ) [23]。PDGF 家族中有 PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C 和 PDGF-D，分别与不同的受体结合并发挥作用。 PDGF 受 体(PDGFRs)有受体 α 和受体 β 两种类型，在多种细胞 中承担着重叠但不同的信号转导作用。
在中枢神经系统中， PDGF-A 能促进表达 PDGFR-α 的 少突胶质前体细胞的增殖 [24] 。而 Horikawa 等 [25] 在敲除了 PDGFR-α 基因后发现结缔组织重塑过程中的新生血管化 区域减少了， 抑制了胶原的沉积。此外， VEGF 是促进内皮 细胞生长的关键因子，而 PDGF-BB 通过募集周细胞来调节 血管直径和血流，对稳定血管至关重要。Marushima 等 [26] 将小鼠的 PDGF-BB 基因转染，观察到硬脑膜反转贴敷术 ( Encephalomyosynangiosis， EMS)后侧支血管的形成的 增加， 因此认为联合应用 VEGF 和 PDGF-BB 可能使 EMS 比单独使用时获得更好的侧支循环和血流动力学补偿，并 增强缺血保护作用。Hayashi 等 [27] 发现在双侧颈动脉狭窄 的小鼠性 EMS 后颞肌和大脑皮质之间的胶原沉积增加， 而在失活 PDGFR-α 基因的小鼠中没有增加，同时脑血流 灌注也没有改善， 这也意味着 PDGF 对 MMD 患者行 EMS 术后的新生血管形成有着重要作用，可作为促进作用或是 一种评估指标。
4 基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族 是一个钙依赖性锌内肽酶家族，能够在中枢神经系统的各 种条件下降解细胞外基质的所有成分，在调节免疫反应以 及组织重塑中也发挥重要作用 [28] 。其中明胶酶 A ( MMP- 2)和明胶酶 B ( MMP-9)能够降解内皮基底膜， 而内皮基 底膜在影响血脑屏障通透性方面起着重要作用 [29]。
MMP 在体内有特异的拮抗剂金属蛋白酶组织抑制剂 ( tissue inhibitors of metalloproteinase， TIMP )。 Li 等 [30] 首次对我国汉族人群的研究揭示了 MMPs 和 TIMP 之间的 动态平衡影响着 MMD 的发生。一项关于家族性 MMD 的 TIMP-2 基因单核苷酸多态性的研究表明，TIMP-2 启动子的 −418 片段处存在 G/C 杂合基因型， 这可能是家族性 MMD 的致病基因 [31]。这表明TIMP-2 基因可能通过影响MMPs 和 TIMP 之间的动态平衡导致 MMD 患者血清中的 MMP-9 增 加。此外， Kang 等 [32] 也证实在 MMD 患者血清中 MMP-9 水平明显增高，同时 MMP-3 、TIMP- 1 和 TIMP-2 水平却 显著降低，这与上述推断是相吻合的。前不久， Blecharz- Lang 等 [33] 的研究提示， MMD 血管标本中的明胶酶活性明 显增强，且 MMP-9 的主要底物明显受到影响。
Lu 等 [34] 对出血型及缺血型两种 MMD 患者进行了 MMP-9 的检测， 发现在出血型 MMD 患者中 MMP-9 的水 平要更高， 认为 MMP-9 的高活性可能是这种现象的原因。 此外，而血清中 MMP-9 的浓度大于 1011 ng/mL 可以看作 是 MMD 出血性脑卒中的独立危险因素。这或许可以作为 治疗 MMD并促进手术疗效的切入点。之前有研究表明， 在新生血管的形成早期时， 在 VEGF 的作用下使 MMP-9 表 达增加， 而活化的 MMP-9 具有水解脑血管管壁的作用 [35]， 导致内皮连接破裂并释放隐藏的 VEGF结合位点， 促进基 因的修剪 [36] ，在晚期 MMP-9 的过度活化则表现出抗血管 生成的作用，并通过破坏细胞连接的稳定性和上调血管抑 素和内皮抑素而导致新生血管的破坏 [37-38]。
MMP-3 启动子的 1171 位含有一个的变异体，其特征 是存在 5 个或 6 个腺嘌呤残基(即 5A 或 6A)。 MMP-3 表 达降低与 MMD 风险增加有关， MMP-3 的 5A/6A 变异可 能导致 MMD 的发生 [30.39]。
5 肝细胞生长因子
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor， HGF)是一 种间质来源的细胞因子， 可以调节细胞的生长及发育， 并且 对血管的生成有诱导作用 [40]。Nanba 等 [41] 发现 MMD 患者 脑脊液及颈内动脉分叉处 HGF 的高表达， 认为 HGF 可促进 血管平滑肌细胞的内膜增厚以及向内迁移，有较强的诱导血 管生成的能力。但侧支循环较丰富的患者 HGF 水平略高于 其他患者，这或许可以作为预测血运重建术疗效的指标。
6 其他
Masuda 等曾经发现在 MMD 患者中炎症细胞、巨噬细 胞和增殖细胞核抗原阳性细胞共存，考虑炎症刺激可能是 MMD 的致病因素之一 [42]。MMD 患者血浆 IL- 1β 水平明显 高于健康对照组。这可能与平滑肌细胞的动员、迁移和增 殖有关，从而发生了动脉闭塞性病变的发展 [32]。
Narducci 等人 [43] 通过血管造影发现 MMD 患者的血脑 屏障受损。而血脑屏障的破坏常导致损伤部位释放的肿瘤 坏死因子 -α 、IL- 1β 和 IL-6 等促炎细胞因子显著上调 [44]。
Han 等 采 用 酶 联 免 疫 吸 附 试 验( enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定了 MMD 患者血清及脑 脊液中的血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)和生 长抑素(SST)三种脑肠肽与相关炎症因子的关系，发现
MMD 患者的脑肠肽较正常人显著降低且与炎症因子呈现 负相关 [45]。而后又测定出山梨素在 MMD 患者体内的高表 达， 且与炎症因子呈现正相关 [46]。可以认为山梨素和脑肠 肽通过受损的血脑屏障与炎症因子相互作用来促进 MMD 的形成 [43]。因此恢复血脑屏障以及减轻炎症反应在保守治 疗 MMD 方面可能有效果。
7 展望
MMD 的治疗一直受到争议，通常以外科血管搭桥为 主要手段，但其技术难度较高，同时易伴随各种并发症。 许多细胞因子参与 MMD 的发生发展，可以揭示其部分发 病机制，但仍需进一步研究来挖掘其病因。相关细胞因子 的研究可以为 MMD 的药物治疗以及辅助其手术治疗建立 新的思路。在未来的研究中或许可以干预 MMD 的发生发 展，起到预防疾病的作用。
参考文献：
[1] LIU J J, STEINBERG G K. Direct Versus Indirect Bypass for Moyamoya Disease[J]. Neurosurg Clin N Am, 2017. 28(3): 361-374.
[2] SHANG S, ZHOU D, YA J, et al. Progress in moyamoya disease[J].Neurosurg Rev, 2020. 43(2): 371-382.
[3] ZHANG H, ZHENG L, FENG L. Epidemiology, diagnosis and treatment of moyamoya disease[J]. Exp Ther Med, 2019. 17(3):1977- 1984.
[4] YANG H T, YAN Z, ABRAHAM J A, et al. VEGF(121)- and bFGF-induced increase in collateral blood flow requires normal nitric oxide production[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2001. 280(3):H1097- 1104.
[5] JIANG H, TOSCANO J F, SCHIRALDI M, et al . Differential expression of vascular endothelial growth factor-A(165) isoforms between intracranial atherosclerosis and moyamoya disease[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2019. 28(2): 360-368.
[6] TAKEKAWA Y, UMEZAWA T, UENO Y, et al. Pathological and immunohistochemical findings of an autopsy case of adult moyamoya disease[J]. Neuropathology, 2004. 24(3): 236-242.
[7] SAKAMOTO S, KIURA Y, YAMASAKI F, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in dura mater of patients with moyamoya disease[J]. Neurosurg Rev, 2008. 31(1): 77-81.
[8] DAUSER R C, TUITE G F, MCCLUGGAGE C W. Dural inversion procedure for moyamoya disease. Technical note[J]. J Neurosurg, 1997. 86(4): 719-723.
[9] CLAYTON J A, CHALOTHORN D, FABER J E . Vascular endothelial growth factor-A specifies formation of native collaterals and regulates collateral growth in ischemia[J]. Circ Res, 2008. 103(9): 1027- 1036.
[10] 唐雪平 , 徐丽君 , 郭华 , 等 . 烟雾病患者手术前后细胞因子含 量变化特点及与预后的关系 [J]. 中国神经精神疾病杂志 , 2019.45(12): 721-724.
[11] BATES D O, CUI T G, DOUGHTY J M, et al. VEGF165b, an inhibitory splice variant of vascular endothelial growth factor, is down-regulated in renal cell carcinoma[J]. Cancer Res, 2002. 62(14):4123-4131.
[12] RAFAT N, GCH B, PEÑA-TAPIA P G, et al. Increased levels of circulating endothelial progenitor cells in patients with Moyamoya disease[J]. Stroke, 2009. 40(2): 432-438.
[13] HIRAMATSU M, HISHIKAWA T, TOKUNAGA K, et al. Combined gene therapy with vascular endothelial growth factor plus apelin in a chronic cerebral hypoperfusion model in rats[J]. J Neurosurg, 2017. 127(3): 679-686.
[14] FERRARA N, GERBER H P, LECOUTER J. The biology of VEGF and its receptors[J]. Nat Med, 2003. 9(6): 669-676.
[15] HE J, WANG R, ZHANG D, et al. Expression of circulating vascular endothelial growth factor-antagonizing cytokines and vascular stabilizing factors prior to and following bypass surgery in patients with moyamoya disease[J]. Exp Ther Med, 2014. 8(1): 302-308.
[16] DIXELIUS J, CROSS M J, MATSUMOTO T, et al. Endostatin action and intracellular signaling: beta-catenin as a potential target?[J]. Cancer Lett, 2003. 196(1): 1- 12.
[17] GOSPODAROWICZ D, MORAN J. Effect of a fibroblast growth factor, insulin, dexamethasone, and serum on the morphology of BALB/c 3T3 cells[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1974. 71(12): 4648-4652.
[18] TAGAMI M, YAMAGATA K, NARA Y, et al. Ultrastructural analysis of survival in cultured smooth muscle cells isolated from stroke-prone spontaneously hypertensive rats: effect of growth factors[J]. Cell Tissue Res, 1996. 285(2): 205-215.
[19] ARAKI Y, YOSHIKAWA K, OKAMOTO S, et al. Identification of novel biomarker candidates by proteomic analysis of cerebrospinal fluid from patients with moyamoya disease using SELDI-TOF-MS[J].BMC Neurol, 2010. 10: 112.
[20] SUZUI H, HOSHIMARU M, TAKAHASHI J A, et al .Immunohistochemical reactions for fibroblast growth factor receptor in arteries of patients with moyamoya disease[J]. Neurosurgery, 1994.35(1): 20-25.
[21] HOUKIN K, YOSHIMOTO T, ABE H, et al. Role of basic fibroblast growth factor in the pathogenesis of moyamoya disease[J]. Neurosurg Focus, 1998. 5(5): e2.
[22] YOSHIMOTO T, HOUKIN K, TAKAHASHI A, et al. Evaluation of cytokines in cerebrospinal fluid from patients with moyamoya disease[J]. Clin Neurol Neurosurg, 1997. 99 Suppl 2: S218-220.
[23] BOWEN-POPE D F, RAINES EW. History of discovery: platelet-derived growth factor[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011.31(11): 2397-2401.
[24] ĐẶNG T C, ISHII Y, NGUYEN V, et al. Powerful homeostatic control of oligodendroglial lineage by PDGFRα in adult brain[J]. Cell Rep,2019. 27(4): 1073- 1089.
[25] HORIKAWA S, ISHII Y, HAMASHIMA T, et al. PDGFRα plays a crucial role in connective tissue remodeling[J]. Sci Rep, 2015. 5:17948.
[26] MARUSHIMA A, NIEMINEN M, KREMENETSKAIA I, et al.Balanced single-vector co-delivery of VEGF/PDGF-BB improves functional collateralization in chronic cerebral ischemia[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2020. 40(2): 404-419.
[27] HAYASHI T, YAMAMOTO S, HAMASHIMA T, et al. Critical role of platelet-derived growth factor-α in angiogenesis after indirect bypass in a murine moyamoya disease model[J]. J Neurosurg, 2020.134(5): 1535- 1543.
[28] TUTINO V M, MANDELBAUM M, CHOI H, et al. Aneurysmal remodeling in the circle of Willis after carotid occlusion in an experimental model[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2014. 34(3): 415-424.
[29] OGASAWARA K, KOMORIBAYASHI N, KOBAYASHI M, et al. Neural damage caused by cerebral hyperperfusion after arterial bypass surgery in a patient with moyamoya disease: case report[J]. Neurosurgery, 2005. 56(6): E1380.
[30] LI H, ZHANG Z S, LIU W, et al . Association of a functional polymorphism in the MMP-3 gene with Moyamoya Disease in the Chinese Han population[J]. Cerebrovasc Dis, 2010. 30(6): 618-625.
[31] KANG H S, KIM S K, CHO B K, et al . Single nucleotide polymorphisms of tissue inhibitor of metalloproteinase genes in familial moyamoya disease[J]. Neurosurgery, 2006. 58(6): 1074-1080.
[32] KANG H S, KIM J H, PHI J H, et al . Plasma matrix metalloproteinases, cytokines and angiogenic factors in moyamoya disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010. 81(6): 673-678.
[33] BLECHARZ-LANG K G, PRINZ V, BUREK M, et al. Gelatinolytic activity of autocrine matrix metalloproteinase-9 leads to endothelial de-arrangement in moyamoya disease[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2018. 38(11): 1940- 1953.
[34] LU J, WANG J, LIN Z, et al. MMP-9 as a biomarker for predicting hemorrhagic strokes in moyamoya disease[J]. Front Neurol, 2021.VOLUME 12: 721118.
[35] LIU C L, CHEN C C, LEE H C, et al. Matrix metalloproteinase-9 in the ventricular cerebrospinal fluid correlated with the prognosis of traumatic brain injury[J]. Turk Neurosurg, 2014. 24(3): 363-368.
[36] HEO S H, CHOI Y J, RYOO H M, et al. Expression profiling of ETS and MMP factors in VEGF-activated endothelial cells: role of MMP-10 in VEGF-induced angiogenesis[J]. J Cell Physiol, 2010. 224(3):734-742.
[37] BENDRIK C, KARLSSON L, DABROSIN C. Increased endostatin generation and decreased angiogenesis via MMP-9 by tamoxifen in hormone dependent ovarian cancer[J]. Cancer Lett, 2010. 292(1): 32-40.
[38] SUDHAKAR A, SUGIMOTO H, YANG C, et al. Human tumstatin and human endostatin exhibit distinct antiangiogenic activities mediated by alpha v beta 3 and alpha 5 beta 1 integrins[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003. 100(8): 4766-4771.
[39] WANG X, ZHANG Z, LIU W, et al. Impacts and interactions of PDGFRB, MMP-3. TIMP-2. and RNF213 polymorphisms on the risk of Moyamoya disease in Han Chinese human subjects[J]. Gene, 2013.526(2): 437-442.
[40] MORISHITA R, SAKAKI M, YAMAMOTO K, et al. Impairment of collateral formation in lipoprotein(a) transgenic mice: therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene[J].Circulation, 2002. 105(12): 1491- 1496.
[41] NANBA R, KURODA S, ISHIKAWA T, et al. Increased expression of hepatocyte growth factor in cerebrospinal fluid and intracranial artery in moyamoya disease[J]. Stroke, 2004. 35(12): 2837-2842.
[42] MASUDA J, OGATA J, YUTANI C. Smooth muscle cell proliferation and localization of macrophages and T cells in the occlusive intracranial major arteries in moyamoya disease[J]. Stroke, 1993.24(12): 1960- 1967.
[43] NARDUCCI A, YASUYUKI K, ONKEN J, et al . In vivo demonstration of blood-brain barrier impairment in Moyamoya disease[J]. Acta Neurochir (Wien), 2019. 161(2): 371-378.
[44] WANG J, ZHANG C, ZHU J, et al. Blood-brain barrier disruption and inflammation reaction in mice after chronic exposure to Microcystin- LR[J]. Sci Total Environ. 2019 Nov 1; 689: 662-678.
[45] HAN W, JIN F, ZHANG H, et al. Association of Brain-Gut Peptides with Inflammatory Cytokines in Moyamoya Disease[J]. Mediators Inflamm. 2020 Apr 28; 2020: 5847478.
[46] HAN W, QIAO Y, ZHANG H, et al. Circulating sortilin levels are associated with inflammation in patients with moyamoya disease[J]. Metab Brain Dis, 2021. 36(1): 103- 109.
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