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摘要：目的 探讨玻璃体切割术( PPV )术前不同时机应用雷珠单抗对增殖性糖尿病视网膜病变( PDR )患者视力及房水血管内皮 生长因子( VEGF )、 C- 反应蛋白( CRP ) 、肿瘤坏死因子 -α ( TNF-α ) 水平的影响。 方法 以随机数字表法将 2018 年 1 月至 2020 年 12 月盐城市第三人民医院收治的 100 例 PDR 患者分为对照组及观察Ⅰ、Ⅱ组，分别为 33 、33 、34 例。对照组患者直接行 PPV 治疗，观察Ⅰ、Ⅱ组分别于术前 3 、7 d 给予雷珠单抗注射治疗。比较 3 组患者 PPV 术后 6 个月的视力改善情况， PPV 术中风险指标，玻璃体腔注 射前、 PPV 术后 7 d 房水 VEGF 、CRP 及 TNF-α 水平， 以及 PPV 术后 6 个月并发症发生情况。 结果 PPV 术后 6 个月， 观察Ⅰ组患者视 力改善总有效率显著高于对照组; 与对照组比， 观察Ⅰ、Ⅱ组患者 PPV 手术时间均显著缩短， 术中发生医源性裂孔率与硅油填充率均显 著降低;与玻璃体腔注射前比， PPV 术后 7 d 3 组患者房水 VEGF 、CRP 、TNF-α 水平均显著降低，且观察Ⅰ、Ⅱ组均显著低于对照组; PPV 术后 6 个月， 观察Ⅰ、Ⅱ组发生新生血管性青光眼、复发视网膜脱离、晚期玻璃体积血及观察Ⅰ组早期玻璃体积血患者占比均显著 低于对照组， 且观察Ⅰ组早期玻璃体积血的患者占比显著低于观察Ⅱ组(均 P<0.05 )。 结论 PPV 术前注射雷珠单抗可有效改善 PDR 患 者视力情况， 抑制新生血管生成， 减轻患者炎症反应， 进而提高疗效与安全性; 且与术前 7 d 注射雷珠单抗比较， 术前 3 d 应用效果更为 理想，还可降低早期玻璃体积血的风险。
关键词：增殖性糖尿病视网膜病变,玻璃体切割术,雷珠单抗,血管内皮生长因子,C- 反应蛋白,肿瘤坏死因子 -α
增殖性糖尿病视网膜病变( proliferative diabeticretinopathy, PDR)作为糖尿病中较为严重的微血管并发症 之一，可严重损害患者视力，影响日常生活。玻璃体切 割术(PPV)可有效清除玻璃体积血、剥离增殖膜，进而 改善 PDR 患者视力情况，但由于术中眼部新生血管易出 血、纤维膜剥除困难，导致术后并发症风险较高 [1] 。有研 究显示，PDR 患者体内可出现高水平的血管内皮生长因子 ( VEGF)，可与其相应受体结合，使细胞外基质发生溶 解，细胞增生迁移，从而利于新生血管的生成 [2] 。雷珠单 抗是一种 VEGF 片段抗体，能够有效抑制新生血管的形 成，可在 PPV 术中起到辅助作用。近年来，围术期玻璃 体腔内注射雷珠单抗已成为研究热点，而其最佳注药时间 仍存在许多争议，有研究分别于术前不同时间点进行雷珠 单抗注射，发现注药时间与手术时间间隔越短，其疗效越 显著 [3] 。基于此，本研究选取 100 例 PDR 患者，旨在进 一步分析不同时机注射雷珠单抗对 PDR 的治疗效果，现 报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 以随机数字表法将 2018 年 1 月至 2020 年 12 月盐城市第三人民医院收治的 100 例 PDR 患者分为对照组及观察Ⅰ组、观察Ⅱ组，分别为 33、33、34 例。对照组中男、女患者分别为 21、12 例;年龄 35~65 岁，平均( 50.32±7.32 )岁;糖尿病病程 5~12 年，平 均(8.87±1.54)年。观察Ⅰ组中男、女患者分别为 20 、 13 例; 年龄 35~66 岁， 平均(50.43±7.40)岁;糖尿病病 程 5~13 年，平均(8.89±1.56)年。观察Ⅱ组中男、女患 者分别为 20、14 例;年龄 35~66 岁，平均(50.40±7.39 ) 岁;糖尿病病程 4~12 年，平均(8.85±1.53)年。3 组患者 一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。 纳入标准：符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南 ( 2014 年)》[4] 中关于 PDR标准者;术前经裂隙灯、眼底 照相等相关检查确诊者;单眼患病者等。排除标准：对本 研究药物过敏者;接受过相关眼部药物治疗者;合并细菌 感染引起的眼底病变者等。本研究经院内医学伦理委员会 审核批准，且患者或其家属已签署知情同意书。
1.2 手术与治疗方法 对照组患者直接行 PPV 治疗，于 术前 3 d 开始使用左氧氟沙星滴眼液(扬子江药业集团有 限公司，国药准字 H20203092.规格： 5 mL ∶24.4 mg ) 清洁结膜囊，2 滴 / 次，4 次 /d，术前 1 d 冲洗泪道，然后 进行Ⅰ期 PPV。进行常规开睑、麻醉等操作后，使用一次性无菌针管轻缓抽吸房水送检，于距角巩缘 3.5~4 mm 处作眼内灌注、导管纤维进出、玻璃体切割头进出 3 个 切口后，在全检影镜下将视网膜增殖膜与全玻璃体切 割，平复视网膜，封闭裂孔，对出血部位行电凝;此 外，针对并发裂孔的视网膜脱离的患者可加入适当硅油 填充，并于 PPV 后 6 个月取出硅油进行白内障超声乳 化 + 人工晶状体植入术，PPV 术后常规监测控制眼压与 视网膜情况。观察Ⅰ组患者的 PPV 方法同对照组，并于 PPV 术前 3 d 给予雷珠单抗注射液(Novartis Pharma Stein AG，注册证号 SJ20170003.规格： 10 mg/mL，每瓶装 量 0.20 mL)，患者取仰卧位，采用盐酸丙美卡因滴眼液 ( s.a.ALCON-COUVREUR n.v ，注册证号 HJ20160133.规 格： 15 mL ∶75 mg)进行局部麻醉，撑开眼睑并清洁结膜 囊，于颞上方角巩缘后 4 mm处进针后轻缓抽吸房水保存 待检，并缓慢注入 0.05 mL 雷珠单抗，棉签压迫止血。观 察Ⅱ组患者于术前 7 d 注射雷珠单抗，方法同观察Ⅰ组。3 组患者 PPV 术后均常规给予常规妥布霉素地塞米松滴眼 液预防感染。
1.3 观察指标 ①于 PPV 术后 6 个月，采用标准视力表 法评估 3 组患者视力改善情况，其中显著有效：视力提 高 >2行;有效：视力提高 1~2 行;不变：视力未提高或 下降不足 2行;减退：视力下降≥2 行 [4] 。总有效率 = 显 著有效率 + 有效率。②记录 3 组患者术中风险指标，包 括 PPV 手术时间、医源性裂孔率与硅油填充率。③于玻 璃体腔注射前、PPV 术后 7 d 抽吸 3 组患者房水 0.15 mL ， 注入无菌试管中保存待检，应用酶联免疫吸附法测定 VEGF、C- 反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α ( TNF-α )水 平。④术后 6 个月，记录 3 组患者新生血管性青光眼、复 发视网膜脱离、一过性高眼压、早期低眼压、晚期玻璃体 积血(术后 1 个月后)、早期玻璃体积血(术后 1 个月内) 等并发症。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 21.0 统计学软件分析数据， 计数资料采用 [ 例 (%)] 表示，两组间比较行 χ2 检验，多 组间计数资料比较，行 χ2 趋势检验;计量资料均经 K-S 检验确认符合正态分布，并采用 ( x ±s) 表示，多组间比较予以单因素方差分析，组内两两比较采用 SNK-q 检验。 以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 3 组患者视力改善情况比较 PPV 术后 6 个月，观 察Ⅰ组患者视力改善总有效率显著高于对照组，差异有统 计学意义(P<0.05 );观察Ⅰ组与观察Ⅱ组比较，差异无 统计学意义(P>0.05)，见表 1.
2.2 3 组患者术中风险指标比较 与对照组比，观察Ⅰ、 Ⅱ组患者 PPV 手术时间均显著缩短，PPV 术中发生医源性 裂孔率与硅油填充率均显著降低，差异均有统计学意义 (均 P<0.05 );而观察Ⅰ组与观察Ⅱ组比较，差异均无统 计学意义(均 P>0.05)，见表 2.
2.3 3 组患者房水 VEGF、CRP、TNF- α 水平比较 与玻 璃体腔注射前比，PPV 术后 7 d 3 组患者房水 VEGF、CRP、 TNF- α 水平均显著降低，且观察Ⅰ、Ⅱ组均显著低于对 照组，差异均有统计学意义(均 P<0 .05 );而观察Ⅰ组 与观察Ⅱ组比较，差异均无统计学意义(均 P>0.05)， 见 表 3.
2.4 3 组患者术后并发症比较 随访期间，观察Ⅰ组与观 察Ⅱ组发生新生血管性青光眼、复发视网膜脱离、晚期玻 璃体积血及观察Ⅰ组早期玻璃体积血患者占比均显著低于 对照组，且观察Ⅰ组早期玻璃体积血的患者占比显著低于观察Ⅱ组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 4.
3 讨论
PDR 是糖尿病导致的微血管并发症，可导致大量 VEGF 被释放，从而生成大量的眼部新生血管， 但新生血管 脆性较大，易导致玻璃体积血及牵引性视网膜脱离，从而 影响眼屈光介质透明度，导致患者视力下降，甚至失明。 PPV 在 PDR 的治疗中，可彻底清除积血，解除新生血管 膜牵拉视网膜，从而缓解因视网膜损伤而造成的不可逆视 功能损伤，但术中需将增殖的视网膜剥离，易导致出血， 从而影响手术视野，增加医源性裂孔风险，且对视力改善 有限 [5]。
雷珠单抗可阻止 VEGF 与其受体的结合， 进一步抑制 视网膜新生血管的形成， 减少出血的风险， 用于 PPV 手术 中，可降低手术难度，减少术后出血，促进患者术后视力 恢复 [6]。本研究以行 PPV 治疗的 PDR 患者为研究对象， 通 过不同时机给予雷珠单抗， 结果发现， PPV 术后 6 个月， 观察Ⅰ组患者视力改善总有效率显著高于对照组，且与对 照组比，观察Ⅰ、Ⅱ组手术时间均显著缩短，术中发生医 源性裂孔率与硅油填充率均显著降低， 说明于 PPV 术前给 予雷珠单抗注射治疗， 可有效缩短 PDR 患者手术时间， 降 低术中风险。这可能是由于，雷珠单抗具有抑制血管渗漏 的作用，可减轻组织水肿，从而松动了纤维血管膜与视网 膜之间的粘连，使术中更容易剥除新生血管或增殖膜，减 少医源性视网膜裂孔的发生;此外，其还会使视网膜更好 地保持在位，从而降低了眼内填充硅油的概率，缩短手术 时间 [7]。
VEGF 是血管生成因子，可促进视网膜色素上皮细胞 有丝分裂，参与细胞增生迁移和管腔形成，利于形成视网膜 新生血管;还可增加血管通透性，导致视网膜血管渗漏， 是引起视网膜纤维血管增殖的主要原因;CRP 是一种促炎 因子，可反映机体炎症程度;TNF-α 会导致炎症反应的发生，且可进一步促进眼部毛细血管的产生。而雷珠单抗属 于 VEGF 受体抑制剂， 可通过结合并阻断 VEGF 受体， 降 低 PDR 患者体内 VEGF 水平， 进而激活机体代偿机制， 解 除黄斑区视网膜牵拉和清除玻璃体腔内的炎症介质，从而 减轻局部炎症反应 [8-9]。本研究中， PPV 术后 7d 观察Ⅰ、Ⅱ组患者房水 VEGF、CRP、TNF-α 水平均显著低于对照 组， 表明于 PPV 术前注射雷珠单抗， 可有效抑制 VEGF 生 成，抑制炎症反应。而观察Ⅰ、Ⅱ组两组间比较，差异均 无统计学意义，表明于术前 3 d 或 7 d 注射雷珠单抗，对 于房水 VEGF、CRP、TNF-α 水平均有同样的抑制作用， 但由于本研究样本量偏少，因此，还需临床扩大样本量， 进一步监测。本研究中， PPV 术后 6 个月， 观察Ⅰ、Ⅱ组 发生新生血管性青光眼、复发视网膜脱离、晚期玻璃体积 血及观察Ⅰ组的早期玻璃体积血患者占比均显著低于对照 组，且观察Ⅰ组早期玻璃体积血患者的占比显著低于观察Ⅱ组， 说明于 PPV 术前给予雷珠单抗， 可有效降低术后并 发症的发生风险，且距离手术时间越近注射，越能减少术 后早期的玻璃体积血。这可能是由于雷珠单抗的半衰期较 短所导致的，因此，注射时间与手术时间间隔越短，药效 渗透性越强，药效达到峰值的时间较短;而若注射药物与 手术间隔时间较长，可能会导致增殖膜收缩，对视网膜产 生更强的牵引力，从而加重牵引性视网膜脱离的程度，导致术后早期出现玻璃体积血 [10] 。因而，术前 7 d 注射雷珠 单抗的患者术后恢复效果不如术前 3d 注射的患者。
综上，PPV 术前注射雷珠单抗可有效改善PDR 患者视力情况，抑制新生血管生成，减轻患者炎症反应，进而提 高疗效与安全性;且与术前 7 d 注射雷珠单抗比较，术前 3 d 应用效果更为理想， 还可降低早期玻璃体积血的风险， 但由于本研究样本量较少，因此，还建议临床进一步扩大 样本量深入探究。
参考文献
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