间质性肺病合并肺癌的最新临床研究进展论文

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摘要：间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)呈现出了较高的发病率和病死率，ILD和肺癌(lung cancer,LC)之间的联系早年就已经被发现，间质性肺病与肺癌的联系近年来逐渐引起重视，多项研究已证实某些特殊类型的ILD罹患肺癌的风险高于一般人群。本文将主要针对ILD合并肺癌相关的临床研究进展作一综述。

1肺癌（LC）和间质性肺病（ILD）的共同特征

        吸烟和暴露于职业危害是LC和ILD的常见危险因素，尤其是IPF，这两者都可能是其伴随发生的原因。吸烟作为肺癌的独立危险因素早已得到公认，而它作为慢性呼吸系统疾病已知危险因素中最重要的因素之一也得到广泛认同。吸烟是IPF发病的重要环境危险因素，IPF患者中有吸烟史者约占41%-83%，这种关联现象无论是在家族性IPF还是在散发性IPF中均存在，吸烟能够导致肺内细胞因子、酶类合成分泌异常，从而促进成纤维细胞增殖，由此推断，吸烟可能是导致肺纤维化形成的重要促进因素^［1］。同时表明IPF与LC有着共同的风险因素，而对于其他ILD亚型，炎症和免疫抑制是最重要的特征。

2 ILD-LC流行病学

      IPF和其他ILD中LC发病率。国外一项回顾性研究，涉及103名IPF患者，报告了20.5%的患者在平均52-44.8个月的随访中出现LC。在一项涉及205名隐源性纤维化肺泡炎患者的研究中，LC发生率在4年随访中为9.8%。一项日本研究分析肺纤维化合并肺气肿人群，LC发病率在3年随访中为46.8%（22/47），在法国肺抱子菌研究记录的10年随访中为14.6%，其他特发性ILD，如非特异性间质性肺炎、脱皮间质性肺炎、呼吸性毛细支气管炎相关间质性肺病和淋巴细胞间质性肺炎的数据则很少^［2］。

3辅助检查和诊断

3.1 CT扫描和PET-CT。

       LC大多是在ILD之后才被诊断，最近的一个研究比较了104名ILD-LC患者和1160名LC患者，显示前者有更高比例的胸膜侵犯。ILD中，LCs主要表现为周围肿瘤（503名患者中的83.9%），在纤维变性区域内/附近（474名患者中的68.1%），在下肺叶（2877名患者中的58.7%）。在66例外周T1N0肺癌中，其中64%发生在下叶，53%发生在纤维化/健康组织界面，31.8%发生在纤维化区域。大多数肿瘤由实体、圆形或椭圆形病变组成，中位倍增时间为77天。LC-ILD患者的纵膈分析更加困难，因为在55-93%的ILD病例中，纵膈淋巴结呈反应性增大。CT纵膈分期的特异性在IPF患者中降低（47%对84%）。PET-CT在有或没有ILD的LC患者中显示出相似的敏感性和特异性。比较LC-IPF患者和没有ILD的LC患者，研究证明使用PET-CT和单独使用CT相比，将诊断准确率从14%提高到33%。


3.2组织学和分子分析。

        由于患者的身体状况，并非所有患者都能获得组织学诊断。国外某些研究，评估了ILD病例和无ILD对照组的LC组织学分布，显示ILD-LC组织学分布与对照组有统计学差异，腺癌较少（24-40%对42-80%），鳞状细胞癌较多（29-68%对13-26%），另外几例显示类似分布。

        近年来液体活组织检查也被频繁提及，所谓液体活检是指通过体液标本而进行的诊断分析，目前已经被报道用于液体活检的体液类型包括：外周血、疾病状态下的胸腹水和脑脊液、尿液及唾液等。这些液体不断发生物质交换，其中可能存在肿瘤来源的核酸、蛋白及细胞，形成液体活检的基础。目前，液体活检作为ILD-LC的非侵入性诊断工具的作用仍存在争议，因为该技术对于检测晚期非小细胞肺癌中EGFR突变的特异性＜60%，在疾病早期甚至更低。ILD-LC中很少检测到表皮生长因子受体（EGFR）基因的突变，多变量分析显示EGFR突变与无ILD独立相关^［3］。在另一项涉及ADC患者的研究证实ILD的患者更常见的是Kras突变携带者。

4 ILD-LC的治疗

4.1手术治疗。

        手术切除是肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的唯一方法。肺癌手术分为根治性手术与姑息性手术，应当尽力根治性切除，以期达到最佳、彻底的切除肿瘤，减少肿瘤转移和复发，并且进行最终的病理TNM分期，指导术后综合治疗团。

4.2化疗。

        目前化疗仍是大多数IV期非小细胞肺癌患者的一线治疗，但最佳方案目前仍由组织学确定。培美曲塞、贝伐单抗或两者并用的方案是非小细胞肺癌患者的一线治疗。鳞状非小细胞肺癌的标准治疗方法仍然是用培美曲塞以外的药物制成的領双联体。卡領-紫杉醇是最常见的方案，贝伐单抗有时与卡铂-紫杉醇联合使用，提供类似的疗效而无更多毒性。最近的某文章涵盖了7项研究，涉及251名IIIA、IIIB或IV期ILD-LC患者，反应和控制率分别为41.3%和77.7%，无进展生存期(PFS)为4.4个月，总生存期(OS)为8.5个月。但很少有研究比较LC-ILD和LC的化疗效果和预后^［51o

4.3放射治疗。

        立体定向放射疗法保留了肿瘤周围的健康组织，但有研究报告了孤立的致命RP病例。在另一项涉及I期非小细胞肺癌患者的研究中，CT上可见的ILD是2级以上放射性肺炎(RP)的一个独立危险因素。

4.4质子疗法。

         质子作为带正电荷的粒子，以极高的速度进入人体，由于其速度快，在体内与正常组织或细胞发生作用的机会极低，当到达癌细胞的特定部位时，速度突然降低并停止，释放最大能量，产生博拉格峰，将癌细胞杀死，同时有效地保护正常组织，即为质子疗法。

5 ILD-LC相关危险因素及预后

5.1患者相关危险因素。

        ILD亚型非常重要，IPF和放射UIP被确定为危险因素。在某LC研究中，具有放射性UIP的患者与没有放射性UIP的患者的不良事件(AE)发生率分别为22%对8%和50%对18%。

5.2治疗相关风险因素。

         化疗可能会引发药物引起的间质性肺炎，ILD是已知的危险因素，樱田等人在ILD中报告5.38OR(n=161)。一项荟萃分析显示，导致已有ILD恶化的药物诱导的ILD可被视为化疗诱导的AE，AE发生率为8.47%。在国外某研究中，长春瑞滨和紫杉醇很少导致药物诱导的ILD。接受顺铂或卡铂治疗的患者表现出相似的AE发生率(10%对13%)，多西他赛(28%)和依托泊苷(24%)较高，而紫杉醇(3%)较低^［61。另一系列涉及53名LC-ILD患者，接受96次化疗，报告了类似的结果：多西他赛引起的不良事件多于其他药物(18.4%对5.2%)，而不良事件与培美曲塞相似(13.3%对9.9%)，而紫杉醇没有引起恶化。培美曲塞/顺铂是扩大ADC治疗的首选一线方案，而吉西他滨是SCC的首选方案，LC-ILD的数据很少。在88名培美曲塞治疗的患者中，没有发生药物诱导的ILD。对于IV期NSCLC-ILD，在接受一线顺铂/吉西他滨治疗的39名患者中，有1名患者出现AE,而接受顺铂/培美曲塞治疗的13名患者中有2名患者出现AE。在NSCLC患者中，TKI-EGFR有药物诱导ILD的风险，特别是吉非替尼和厄洛替尼。纳武单抗(Nivolmab)是一种与PD1受体结合的新型药物，用于LC,尤其是SCC,两项研究分别报告了7%和5%的药物诱导的ILD，而回顾性研究显示Nivolmab诱导的ILD为43/915(5%)。而也有研究显示Nivolmab在6名轻度ILD患者中的试点试验没有发现任何肺部并发症^［71。

5.3手术相关危险因素及术后并发症与不良事件(AE)。

         非小细胞肺癌手术导致住院时间延长和发病率增加，原因是肺部疾病、引流时间延长和术后不良事件。在上述ILD-LC系列中(n=1763)，AE发生率为9.3%，死亡率为43.9%。不良事件主要发生在手术后的第10天，与之前报道的数据一致。研究显示术后AE风险增加与＞4小时的手术、高术前氧浓度、实质切除范围和相关血容量变化相关。

6讨论与展望

          虽然ILD-LC患者的预后比单独LC或单独ILD患者差，但大多数治疗方案都可以使用，治疗方案应随病情适当调整，但需考虑到放射性肺炎的可能、术后及放化疗后不良事件的预防，强调多学科共同合作的重要性。ILD-LC在临床实践中越来越常见，有必要积极进行研究，以进一步了解ILD患者的肺癌发生的预防及治疗，可积极开展前瞻性临床研究，更好地确定早发现、早诊断、早治疗方案。

参考文献

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［3］ 陈美芳，施举红，刘鸿瑞，等.间质性肺病合并肺癌的临床分析［J］.国际呼吸杂志,2013,33(24):1848—1851.
［4］ 章亚琼，刘双.特发性肺间质纤维化合并肺癌的诊疗进展［J］.医学与哲学(B),2018,v.39；No.597(5):69—73.
［5］ 贾新华，李慧，张阳.间质性肺疾病与肿瘤标志物关系的研究进展［J］.山东医药,2016,56(38):100—103.
［6］ 刘健群，代华平.间质性肺疾病与肺癌［J］.国际呼吸杂志,2011,31(22):1741—1745.
［7］袁雅冬，陈烨，王丽，等.2015年呼吸系统疾病研究进展［J］.临床荟萃,2016,31(2):143—150.


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