脑缺血再灌注损伤发病机制的研究进展论文

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摘要：脑卒中因其居高不下的致死率及致残率给家庭和社会造成了严重负担，已威胁到人类生命安全。在众多脑卒中的发病机制中，脑缺血 再灌注损伤在其中起着至关重要的作用。而对脑缺血再灌注损伤发病机制研究，可为以后临床治疗脑卒中打下坚实的基础。本文就脑缺血再灌 注损伤发病机制的研究进展做一综述。

0引言

        脑血管意外(又称脑卒中或脑中风)是临床上常见的以脑 缺血和出血性损伤为主要表现的疾病，因其居高不下的致死率 及致残率给家庭和社会造成了严重负担，已成为威胁人类生命 的最主要疾病之一⑴。脑组织是人体对缺血及缺氧最为敏感的 器官，脑缺血会导致局部脑组织功能受损，是引起脑血管意外的 主要原因。及时恢复血供有利于减轻脑组织损伤，然而脑缺血 一定时间恢复血液再灌注后，其功能不但不能得到恢复，还会出 现更为严重的脑组织结构及功能损害，称为缺血/再灌注损伤 (ischemia/reperfusion, I/R)_o脑缺血再灌注损伤是一种复杂的级 联反应性病理生理过程，其中涉及多种发病机制，本文将对近年 来脑缺血再灌注损伤发病机制的研究进展进行综述。

1脑缺血再灌注损伤的发病机制

1.1脑缺血再灌注损伤与氧化应激

        氧化应激(oxidative stress, OS)是由于体内细胞受外界影 响，使活性氧(reactive oxygen species, ROS)产生过多，从而导致 机体氧化与抗氧化系统失调，使该系统倾向氧化，而造成细胞损 伤的病理生理现象，此概念由Paniker等人首次提出⑵。正常生 理条件下活性氧被抗氧化物限制，除了进行细胞间信号的传导， 调节细胞分裂增殖外，也对外来异物进行氧化，从而产生免疫保 护作用⑶，然而过多活性氧的生成，它会通过各种通路对细胞进 行损伤，而脑作为对氧化应激易感的组织⑷，在脑缺血再灌注损 伤中，活性氧造成的损伤尤为致命。在脑缺血再灌注损伤中，氧 化应激会通过活性氧的直接损伤和激活其他信号通路简介对神 经细胞造成损伤。活性氧的直接损伤包括对细胞膜中脂质过氧 化造成膜的破坏，蛋白质类的酶被氧化而失活，染色体内碱基被 修饰等，直接影响细胞的生存与发育，导致细胞损伤。活性氧对 细胞的间接损伤主要是通过信号通路激活线粒体介导的凋亡途 径，通过改变线粒体孔通透性来激活凋亡途径⑸。活性氧也会通 过影响转录因子，在脑缺血再灌注损伤中对神经造成损伤，其主 要是通过影响NF-kB间接造成细胞损伤［叫

1.2脑缺血再灌注损伤与内质网应激

       内质网应激时主要通过内质网上跨膜蛋白在转录和翻译水 平介导三种不同的信号通路，即三种UPR信号受体分子IRE-1 (inositol requiring protein 1 )、PERK (PKR-like ER kinase) 和 ATF6 (activating transcription factor 6)。正常情况下这三个信号 分子处于非活性状态。当内质网应激时，GRP78与这些信号受体分子分离，帮助未折叠或错误折叠的蛋白质恢复其正确的构 象，并使这些信号受体分子处于活性状态，影响下游CHOP (C/ EBP- homologous protein)水平^［7］_o屈生彪⑻等研究发现，脑缺 血再灌注时，GRP78和CHOP水平升高，说明脑缺血再灌注时激 活了内质网应激。因此脑缺血再灌注的的发生发展过程中，内 质网应激起着一个重要作用。

1.3脑缺血再灌注损伤与自噬

         自噬是一个将一部分胞质、变性的蛋白质和细胞器包裹形 成自噬体，并与溶酶体结合形成自噬溶酶体，降解包裹其中的 物质，使之重新回收利用的过程。通常情况下情况下自噬可分 为大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬这三种类型。自噬分 解代谢过程由许多自噬相关蛋白介导，包括LC3(microtubule- associated protein light chain 3)、Beclin 1 和 p62(Nucleoporin p62、。许多研究表明，自噬与个体发育、氧化性损伤保护、肿瘤 细胞的恶性增殖和神经退行性疾病等有关。大量研究发现，脑 缺血再灌注损伤可引起内质网应激，氧化应激，炎症等，从而进 一步诱导自噬的产生⑼。研究发现，脑缺血再灌注损伤后可以 激活自噬，但其具体机制还需进一步研究^［10］_oYong Wang^［11］和 Lifa Huang^［12］等研究发现，在脑缺血再灌注的动物模型中，P62 和LC3的水平下降，说明在脑缺血再灌注损伤的发病机制中，自 噬起到一定作用。

1.4脑缺血再灌注损伤与细胞凋亡

       细胞凋亡(apoptosis )指为维持内环境稳定，由基因控制的 细胞自主的有序的死亡。在凋亡系统中Bcl-2家族与Caspase 家族，无论是对细胞内外凋亡信号的接受、传导、扩大，还是细 胞对凋亡指令的执行它俩都处于核心位置，对细胞凋亡的调节 至关重要^［13］。Bcl-2家族中分为凋亡抑制蛋白和促凋亡蛋白两 大类，而研究比较透彻的是Bcl-2与Bax,研究表明二者表达的 高低直接决定了细胞受外界损伤性刺激后的凋亡与存活^［14'^15］_O Caspase家族有14种分为三个亚型：I型(凋亡始动者)包括 Caspase—2、Caspase—8、Caspase—9、Caspase10，II 型(凋亡执行 者、包括 Caspase-3、Caspase-6、Caspase—7, HI 型(反应调节者) 包括 Caspase — 12、Caspase—13、Caspase—14 等^［16］_oKun Liang^［17］ 等研究发现，在脑缺血再灌注的动物模型中，Bcl2的蛋白水平下 降，Bax的蛋白水平升高。刘自然^［18］等研究发现,在脑缺血再灌 注的动物模型中，Caspase—3的蛋白水平升高。因此凋亡参与脑 缺血再灌注损伤的发生发展过程。

1.5脑缺血再灌注损伤中其他发病机制

        在脑缺血再灌注损伤中也涉及机体的炎症机制，而 TNF—a(tumor necrosis factor—a), IL—1 P(interleukin1 p), TGF— P(transforming growth factor—p)这些因子参与炎症的产生，使机体产生一个不可逆的损伤。有研究表明，炎症与脑卒中后的继发 性损伤机制有关^[19]o詹舒仪的等研究发现，在脑缺血再灌注损 伤中,TGF-P水平升高。Wenbo Wang^[21]等研究发现，在脑缺血 再灌注损伤中，TNF-a, IL-Ip和TGF-p水平升高。NMDAR作 为哺乳动物的中枢神经系统兴奋性神经递质受体，张小琴囲等 研究发现，在I/R中，NMDAR水平下降。脑血管内皮细胞的增殖， 迁徙，已成为脑缺血再灌注损伤的重要特征之一，张宏兵四】等研 究发现，在脑缺血再灌注损伤中VEGF-p水平升高。在脑缺血 再灌注损伤中涉及机制众多，还有待进一步的深入研究。

2小结与展望

        综上所述,脑缺血再灌注损伤是一种极其复杂的病理生理过 程，内质网应激、氧化应激、炎症和自噬等众多因素参与其发生 发展过程，但脑缺血再灌注损伤的发病机制还需进一步深入研 究。希望未来能通过对脑缺血再灌注损伤发病机制的研究，在 临床上对脑缺血再灌注损伤的治疗起到更好的帮助。

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