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【摘要】 目的：比较他克莫司与环磷酰胺分别联合甲泼尼龙治疗狼疮性肾炎患者的效果。方法： 选取 2018 年 10 月至 2021 年 2 月 该院收治的 105 例狼疮性肾炎患者进行前瞻性研究，按照随机数字表法分为观察组 53 例和对照组 52 例。两组均采用常规治疗，在此基础 上，对照组采用环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗，观察组采用他克莫司联合甲泼尼龙治疗。治疗 6 个月后，比较两组治疗效果，治疗前后 T 细 胞亚群指标(CD3+、CD4+、CD8+ )水平、肾功能指标(血肌酐、血尿素氮、胱抑素 C、24 h 尿蛋白定量)水平，以及不良反应发生率。 结果： 观察组治疗总有效率为 88.68%， 高于对照组的 69.23%， 差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后， 两组 CD3+、CD4+ 水平均高于治疗前， 且观察组高于对照组， 两组 CD8+ 水平均低于治疗前， 且观察组低于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后， 两组血肌酐、血尿素氮、 胱抑素 C 水平和 24 h 尿蛋白定量均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)； 观察组不良反应发生率为 3.77%， 低于对照组的 17.31%，差异有统计学意义(P<0.05)。 结论： 他克莫司联合甲泼尼龙治疗狼疮性肾炎患者可提高治疗总有效率，改善 T 细胞亚群指标和肾功能指标水平，效果优于环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗。
【关键词】 狼疮性肾炎；他克莫司；环磷酰胺；甲泼尼龙；免疫功能；肾功能；不良反应
Comparison of effects of Tacrolimus combined with methylprednisolone and cyclophosphamide combined with methylprednisolone in treatment of patients with lupus nephritis
CAO Hongna
(Department of Nephrology of Liangyuan Hospital of Traditional Chinese Medicine of Shangqiu City, Shangqiu 476000 Henan, China)
【Abstract 】 Objective: To compare effects of Tacrolimus combined with methylprednisolone and cyclophosphamide combined with methylprednisolone in treatment of patients with lupus nephritis. Methods: A prospective study was performed on 105 patients with lupus nephritis admitted to this hospital from October 2018 to February 2021, and they were divided into observation group (53 cases) and control group (52 cases) according to the random number table method. Both groups received conventional treatment. On this basis, the control group was treated with Cyclophosphamide combined with Methylprednisolone, while the observation group was treated with Tacrolimus combined with Methylprednisolone. The two groups were treated for 6 months. The treatment effects, the levels of T cell subsets (CD3+, CD4+, CD8+), the levels of renal function indexes (serum creatinine, blood urea nitrogen, cystatin C, 24-hour urine protein quantification), and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups before and after the treatment. Results: The total effective rate of the observation group was 88.68%, which was higher than 69.23% of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of CD3+ and CD4+ in the two groups were higher than those before the treatment, and those of the observation group were higher than those of the control group; the levels of CD8+ in the two groups were lower than those before the treatment, and that in the observation group was lower than that in the control group; and the differences were statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of serum creatinine, blood urea nitrogen, cystatin C, and 24- hour urine protein in the two groups were lower than those before the treatment, those of the observation group were lower than those of the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). Further, the incidence of adverse reactions in the observation group was 3.77%, which was lower than 17.31% in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusions: Tacrolimus combined with Methylprednisolone in the treatment of the patients with lupus nephritis can improve the total effective rate of treatment, and improve the levels of T cell subsets and renal function indexes. Moreover, it is superior to Cyclophosphamide combined with Methylprednisolone.
【Keywords】 Lupus nephritis; Tacrolimus; Cyclophosphamide; Methylprednisolone; Immune function; Renal function; Adverse reaction
肾脏是系统性红斑狼疮常累及的脏器之一，可 诱发狼疮性肾炎，若未得到有效控制和治疗，随 疾病进展可诱发尿毒症，导致患者死亡 [1-2]。目前，临床多采用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗狼疮性肾 炎，其中环磷酰胺联合甲泼尼龙是较为常见的治疗 方案，但不良反应较多，易降低患者用药依从性， 进而影响疗效 [3]。而他克莫司是从链霉菌属中分离 出的发酵产物，属大环内酯类抗生素，可全面抑制 T 细胞的作用，且毒性较低 [4]。本文比较他克莫司与环磷酰胺分别联合甲泼尼龙治疗狼疮性肾炎患者 的效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取 2018 年 10 月至 2021 年 2 月 本院收治的 105 例狼疮性肾炎患者进行前瞻性研 究。纳入标准：符合《狼疮性肾炎诊治循证指南(2016) 》中相关诊断标准 [5] ；经临床症状、血 常规、尿常规及肾活检等检查确诊；认知功能良 好，可正常交流；既往无精神疾病史；依从性良 好，可按时服药。排除标准：心、肺、肝功能不 全；自身免疫性疾病；对本研究所用药物过敏；妊 娠及哺乳期；合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘等严重 呼吸系统疾病；合并恶性肿瘤。患者及其家属对 本研究内容了解并自愿签署知情同意书，且研究 经本院伦理委员会批准 [ 批准文号：2018 审(105 号) ]。按照随机数字表法分为观察组 53 例和对照 组 52 例。观察组男 10 例， 女 43 例； 年龄 25~52 岁， 平均(39.12±2.15) 岁； 病程 10~38 个月，平 均(24.16±5.18) 个月； 体质量指数 19~26 kg/m2， 平均(20.12±0.15)kg/m2 ；病理分型：Ⅲ型 21 例， Ⅳ型 17 例，Ⅴ型 15 例。对照组男 15 例，女 37 例； 年龄 26~54 岁， 平均(39.15±2.23) 岁； 病程 12~40 个月， 平均(25.12±5.19) 个月； 体质量指 数 19~26 kg/m2 ，平均(20.13±0.16)kg/m2 ；病理 分型：Ⅲ型 25 例，Ⅳ型 17 例，Ⅴ型 10 例。两组 性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义 ( P>0.05)，有可比性。
1.2 方法 两组均参照《狼疮性肾炎诊治循证指 南(2016) 》中治疗相关准则实施常规控感染、抗 凝等对症治疗 [5] ，同时给予饮食指导，限制每日饮 食中蛋白质及盐摄入量。
在此基础上，对照组采用注射用环磷酰胺 (Baxter Oncology GmbH， 国 药 准 字 HJ20160467， 0.2 g) 联合甲泼尼龙片(Pfizer Italia Srl， 注册证 号 H20150245，4 mg) 治疗。甲泼尼龙片初始剂量 为 1 mg/(kg ·d)， 口服， 治疗 4~8 周后， 根据患 者病情逐渐减少剂量至 0.4 mg/(kg ·d)， 维持该 剂量；同时采用注射用环磷酰胺静脉冲击治疗， 500~700 mg/(m2 ·次)， 1 次/ 月， 连续治疗 6 个月。
观察组采用他克莫司胶囊(浙江海正药业股 份有限公司， 国药准字 H20083039，1 mg) 联合甲 泼尼龙片治疗，甲泼尼龙片用法用量同对照组。他 克莫司胶囊 4 mg/d， 分 2 次口服， 体质量 <50 kg者，调整为 3 mg/d；症状消失且肾毒性消失后给予 2 mg/d 继续口服，连续治疗 6 个月。
1.3 观察指标 (1)比较两组治疗效果 [6]。显效： 治疗后，患者 24 h 尿蛋白定量 <150 mg，镜检尿红 细胞 <10×104 个 /mL，血肌酐恢复正常；有效：治 疗后，患者 24 h 尿蛋白定量较治疗前下降≥ 50%， 镜检尿红细胞较治疗前减少≥ 50%，血肌酐明显改 善，但未达正常水平；无效：未达到上述标准。总 有效率 =(显效 + 有效)例数/ 总例数 ×100%。(2) 比较两组治疗前后 T 细胞亚群指标水平，包括 CD3+、CD4+、CD8+。采集两组空腹静脉血 5 mL， 以 3000 r/min 离心 10 min， 离心半径 10 cm， 分离 上层血清，以流式细胞仪(希森美康帕泰科有限责 任公 司， 国械 注进 20162224393，CyFlow®Counter 型)测定。(3)比较两组治疗前后肾功能指标水平， 包括血肌酐、血尿素氮、胱抑素 C 和 24 h 尿蛋白 定量。采用全自动生化分析仪(山东博科生物产业 有限公司， 鲁械注准 20192220157，BK-400 型) 测定血肌酐、血尿素氮和胱抑素 C 水平；收集患者 24 h 尿液标本，以双缩脲法测定 24 h 尿蛋白定量。 (4)比较两组不良反应发生率。
1.4 统计学方法 应用 SPSS 25.0 软件进行统计学 分析，计量资料以( ±s )表示，采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗效果比较 观察组治疗总有效率为 88.68%(47/53)，明显高于对照组的69.23%(36/52)， 差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1。
2.2 两组治疗前后 T 细胞亚群指标水平比较 治 疗前， 两组 CD3+、CD4+、CD8+ 水平比较，差异 均无统计学意义(P>0.05)； 治疗后， 两组 CD3+、CD4+ 水平均明显高于治疗前，且观察组高于对照 组， 两组 CD8+ 水平均明显低于治疗前，且观察组 低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见 表 2。
2.3 两组治疗前后肾功能指标水平比较 治疗前， 两组血肌酐、血尿素氮、胱抑素 C 水平和 24 h 尿 蛋白定量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)； 治疗后，两组血肌酐、血尿素氮、胱抑素 C 水平和 24 h 尿蛋白定量均明显低于治疗前，且观察组低于 对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 3。
2.4 两组不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率为 3.77%(2/53) ，明显低于对照组的 17.31%(9/52)， 差异有统计学意义(P<0.05)。 见表 4。
3 讨论
已知狼疮性肾炎的发病是内因(雌激素、免疫 功能异常等)及外因(致病菌感染、物理及化学因 素等)共同作用的结果 [7-8]。临床针对狼疮性肾炎 主要进行抗炎及免疫抑制治疗，甲泼尼龙是糖皮质 激素类药物， 具有较强的抗炎及免疫系统抑制作用， 可用于治疗自身免疫性疾病，具有药效持久、安全 性高等优势 [9]。环磷酰胺是临床常用的免疫抑制剂， 其免疫作用强且持久，其作用机制主要是抑制细胞 增殖，非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，对 体液免疫和细胞免疫均有抑制作用，进而达到改善 狼疮性肾炎患者症状的目的。
他克莫司是一种强效的免疫抑制剂，主要通过 抑制白细胞介素 -2 的释放抑制 T 细胞的活化，其 还可抑制 T 辅助细胞依靠 B 细胞的增生作用， 进而 起到对细胞免疫和体液免疫的双重抑制作用；此外， 其还可通过阻断肾素 - 血管紧张素系统优化肾小球 滤过膜通透性， 有效减少蛋白排出， 降低血管阻力， 改善肾功能 [10]。已知肾功能损害时血清肌酐水平会升高；血尿素氮主要通过肾小球滤过排出体外，故 其可用于判断肾小球滤过功能是否正常；胱抑素 C 主要经肾脏排出，是评估肾功能的敏感指标 [11]； 24 h 尿蛋白定量是评估肾损伤程度的重要指标 [12]。 本研究结果显示， 观察组治疗总有效率高于对照组； 治疗后，观察组 CD3+、CD4+ 水平均高于对照组， CD8+、血肌酐、血尿素氮、胱抑素 C 水平和 24 h 尿蛋白定量均低于对照组，这一结果与文献报道相 吻合 [13]。究其原因可能为他克莫司和环磷酰胺均是 免疫抑制剂，但环磷酰胺在发挥免疫抑制作用的同 时，对免疫细胞易产生严重的毒性作用，不仅增加 不良反应发生风险，还易导致患者免疫力下降，影响 机体自身免疫调节能力，进而影响治疗效果。本研究 结果同时显示，观察组不良反应发生率低于对照组。 分析原因可能与他克莫司对机体的毒性较低有关 [14]。
综上所述，他克莫司联合甲泼尼龙治疗狼疮性 肾炎患者可提高治疗总有效率，改善 T 细胞亚群指 标和肾功能指标水平，效果优于环磷酰胺联合甲泼 尼龙治疗。
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