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【摘要】 目的：探讨低分子肝素钠联合醋酸泼尼松片治疗原发性肾病综合征(PNS)患者的效果。方法： 回顾性分析 2019 年 8 月 至 2020 年 12 月该院收治的 92 例 PNS 患者的临床资料，按照治疗方案不同分为对照组和观察组各 46 例。对照组采用醋酸泼尼松片治疗， 观察组在对照组的基础上联合低分子肝素钠治疗，均治疗 14 d。比较两组临床疗效、治疗前后肾功能指标 [24 h 尿蛋白定量(24 h-Up) 、 血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)] 水平、血清白蛋白(Alb) 水平、炎性因子 [ 肿瘤坏死因子 - α(TNF- α)、白细胞介素(IL) -6、 IL-8] 水平、凝血功能指标 [D- 二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)] 水平， 以 及不良反应发生率。结果： 观察组治疗总有效率为 95.65%(44/46)， 高于对照组的 71.74%(33/46)， 差异有统计学意义( P<0.05)； 治 疗后， 观察组血清 Alb 水平高于对照组，PT、APTT 值长于对照组，24 h-Up、TNF- α、IL-6、IL-8、Scr、BUN、D-D 及 FIB 水平均低于 对照组，差异有统计学意义( P<0.05) ；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义( P>0.05)。 结论： 低分子肝素钠联合醋酸泼尼松 片治疗 PNS 患者效果确切，可改善患者肾功能、凝血功能，降低炎性因子水平，安全可靠。
【关键词】 低分子肝素钠；醋酸泼尼松片；原发性肾病综合征；肾功能；炎性因子；凝血功能
Effects of low molecular weight heparin sodium combined with Prednisone acetate tablets in treatment of patients with primary nephrotic syndrome
ZHANG Li
(Department ofNephrology of the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471000 Henan, China)
【Abstract】 Objective: To explore effects of low molecular weight heparin sodium combined with prednisone acetate tablets in treatment of patients with primary nephrotic syndrome (PNS). Methods: The clinical data of 92 patients with PNS admitted to this hospital from August 2019 to December 2020 were retrospectively analyzed, and they were divided into control group and observation group according to different treatment plans, 46 cases in each group. The control group was treated with Prednisone acetate tablets, while the observation group was treated with low molecular weight heparin sodium on the basis of that of the control group. Both groups were treated for 14 days. The clinical effects, the renal function index [24 h urine protein quantitative (24 h-Up), serum creatinine (Scr), blood urea nitrogen (BUN)] levels, the serum albumin (Alb) level, the inflammatory factor levels [tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin(IL)-6, IL-8], the coagulation function index levels [D-dimer (D-D), fibrin Prothrombin time (FIB), prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT)], and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results: The total effective rate of treatment in the observation group was 95.65% (44/46), which was higher than the control group of 71.74% (33/46), and the difference was statistically significant (P<0.05). After the treatment, the level of serum Alb in the observation group was higher than that in the control group; the PT and APTT were longer than those in the control group; the 24 h-Up, TNF-α, IL-6, IL-8, Scr, BUN, D-D and FIB levels were lower than those in the control group; and the differences were statistically significant (P<0.05). However, there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusions: Low molecular weight heparin sodium combined with Prednisone acetate tablets in the treatment of the patients with PNS is effective and can improve the renal function, the coagulation function and reduce the levels of inflammatory factors. Moreover, it is safe and reliable.
【Key words】 Low molecular weight heparin sodium; Prednisone acetate tablets; Primary nephrotic syndrome; Renal function; Inflammatory factor; Coagulation function
原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome， PNS)为临床常见的慢性肾脏疾病，临床多表现为 高脂血症、大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿等，可 导致机体微炎症状态 [1-2] 。临床常采用利尿剂、激素治疗该病，其中醋酸泼尼松片是糖皮质激素类药 物，可有效抑制机体合成及分泌炎性因子，减轻炎 症反应，但长时间使用易引发骨质疏松、脂代谢紊 乱等不良反应，还会加重患者血液高凝状态，导致 肾小球毛细血管内微血栓形成 [3] 。低分子肝素钠为 常用抗凝药物，可有效缓解患者血液高凝状态，预 防血栓形成，改善肾脏供血，从而提高肾功能 [4]。本文探讨低分子肝素钠联合醋酸泼尼松片治疗 PNS 患者的效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析 2019 年 8 月至 2020 年 12 月本院收治的 92 例 PNS 患者的临床资料。 纳入标准：符合《中国成人肾病综合征免疫抑制治 疗专家共识》中 PNS 的诊断标准 [5] ，24 h 尿蛋白定 量(24 h-Up)>3.5 g，血清白蛋白(Alb)<30 g/L； 伴有血液高凝状态；临床资料完整。排除标准：继 发性肾病或遗传性肾小球疾病；近期使用过免疫 抑制剂或激素类药物治疗；伴有凝血功能障碍； 合并心功能不全或严重感染；对本研究所用药物 过敏。患者对本研究内容了解并自愿签署知情同 意书。按照治疗方案不同将患者分为对照组和观 察组各 46 例。对照组男 29 例，女 17 例；年龄 25~65 岁， 平均(52.34±5.66) 岁； 病程 0.5~5 年， 平均(3.29±0.63) 年； 体质量指数(BMI)18.9~ 28.3 kg/m2， 平均(23.86±1.87)kg/m2 ；PNS 类型： 微小病变型肾病 22 例，膜性肾病 13 例，系膜增 生性肾病 9 例，其他 2 例。观察组男 27 例，女 19 例； 年龄 27~68 岁， 平均(53.42±5.75) 岁； 病程 0.6~6 年， 平均(3.53±0.71)年； BMI 19.2~27.9 kg/m2， 平均(23.54±1.90) kg/m2； PNS 类型： 微小病变型 肾病 19 例， 膜性肾病 16 例， 系膜增生性肾病 8 例， 其他 3 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义 ( P>0.05)，有可比性。
1.2 方法 两组均给予降脂、利尿等常规治疗。 在此基础上，对照组口服醋酸泼尼松片(广州白云 山光华制药股份有限公司，国药准字 H44020361， 5 mg)治疗，5 mg/ 次，3 次 /d。
观察组在对照组的基础上联合低分子量肝素钠 注射液(齐鲁制药有限公司， 国药准字 H20030429， 0.4 mL ∶ 5000 U)皮下注射治疗， 100 U/(kg ·d)， 1 次 /d。两组均持续用药 14 d。
1.3 观察指标 (1)比较两组临床疗效。显效： 水肿、蛋白尿等症状消失，肾功能指标恢复正 常， 血 清 Alb ≥ 35 g/L，24 h-Up ≤ 0.2 g； 有 效： 临床症状及肾功能明显改善，血清 Alb 30~34 g/L， 24 h-Up >0.2 g， 但 <1.0 g； 无 效： 未 达 上 述 标 准。治疗总有效率 =(显效 + 有效)例数 / 总例 数 ×100%。(2) 比较两组治疗前、治疗 14 d 后 肾功能指标 [ 血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、 24 h-Up] 和血清 Alb 水平。采用苦味酸法检测 Scr 水平，采用酶偶联速率法检测 BUN 水平，采用磺 基水杨酸法检测 24 h-Up 水平，采用免疫比浊法 检测血清 Alb 水平。(3)比较两组治疗前、治疗 14 d 后血清炎性因子水平。抽取患者空腹静脉血 4 mL，离心分离取上层血清，采用酶联免疫吸附试 验检测肿瘤坏死因子 - α(TNF- α) 、白细胞介素 (IL) -6、IL-8 水平。(4) 比较两组治疗前、治 疗 14 d 后凝血功能指标水平。采集患者空腹静脉血 5 mL，离心后取上层清液，采用全自动凝血分析仪 检测血清 D- 二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB) 水平，以及凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活 酶时间(APTT) 。(5) 比较两组不良反应发生率。 1.4 统计学方法 采用 SPSS 22.0 统计学软件处理 数据，计量资料以( ±s )表示，采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为 95.65%(44/46)， 高于对照组的 71.74%(33/46)， 差异有统计学意义( P<0.05)。见表 1。
2.2 两组治疗前后肾功能指标水平和血清 Alb 水平比 较 治疗前， 两组 24 h-Up、Scr、BUN、Alb 水平比 较，差异均无统计学意义( P>0.05)； 治疗后， 两组 24 h-Up、Scr、BUN 水平均低于治疗前， 且观察组 低于对照组，两组 Alb 水平均高于治疗前，且观 察组高于对照组，差异有统计学意义( P<0.05)。 见表 2。
2.3 两组治疗前后血清炎性因子水平比较 治疗 前， 两组血清 TNF- α、IL-6、IL-8 水平比较， 差 异均无统计学意义( P>0.05)； 治疗后， 两组血清 TNF- α、IL-6、IL-8 水平均低于治疗前， 且观察 组低于对照组，差异有统计学意义( P<0.05)。见 表 3。
2.4 两组治疗前后凝血功能指标水平比较 治疗 前， 两 组 D-D、FIB 水 平 及 PT、APTT 比 较， 差 异均无统计学意义( P>0.05)； 治 疗 后， 两 组 D-D、FIB 水平均低于治疗前，且观察组低于对 照组；两组 PT、APTT 均长于治疗前，且观察 组长于对照组，差异有统计学意义( P<0.05)。 见表 4。
2.5 两组不良反应发生率比较 治疗期间， 两组不 良反应发生率比较， 差异无统计学意义( P>0.05)。 见表 5。
3 讨论
PNS 发病率高、发病机制复杂，可导致多种并 发症，患者体内大量蛋白随尿液排出，可造成脂蛋 白分解减弱和利用率下降，易形成高脂血症，还会 刺激肾小球系膜增生，致使凝血、抗凝及纤溶系统 功能紊乱，血液呈高凝状态，引发肾静脉血栓及心 血管系统并发症，加重肾小球病变，并形成恶性 循环 [6-7]。
抗炎治疗是 PNS 的基础治疗方案之一，醋酸 泼尼松作为一种肾上腺皮质激素，具有抗炎、免疫 抑制等作用，通过抑制巨噬细胞、白细胞等在炎症 部位的聚集，抑制炎性因子和免疫复合物在肾小球 的沉积，从而改善肾功能；其还可降低毛细血管通 透性，减少炎性渗出，减轻水肿和蛋白尿症状 [8]。 但醋酸泼尼松长期大量使用会加重血液高凝状态， 增加 PNS 患者血栓形成风险。低分子肝素钠是临 床常用的抗凝血药物，主要通过抑制凝血因子Ⅹ a 的活性影响内源性凝血途径， 可改善机体高凝状态， 防止肾脏血栓形成 [9-10]。
本研究结果显示，观察组治疗总有效率、血 清 Alb 水平均高于对照组，PT、APTT 长于对照组， 24 h-Up、Scr、BUN、D-D 及 FIB 水平均低于对照组。 分析原因为低分子肝素钠可抑制凝血酶活性，阻断 纤维蛋白生成，抑制血凝块的形成，从而起到抗血 栓的作用；同时还可促进内皮细胞合成卵磷脂胆固 醇脂酰转移酶，降低血脂水平，减轻高脂血症引发 的肾小球系膜增生和肾小球硬化 [11]。此外， 低分子 肝素钠还可加速细胞外基质降解，修复受损的血管 内皮细胞，保护肾小球基底膜屏障，减少白蛋白渗 出，从而改善肾功能 [12]。
已知 PNS 患者存在微炎症状态，表现为多种 炎性因子水平升高。TNF- α 由巨噬细胞分泌，参 与肾小球炎症反应，其水平升高时可致纤溶、凝血 功能失衡；IL-6 可促进肾脏系膜细胞释放前列腺素， 加剧肾脏微血管病变； IL-8 为趋化性细胞因子， 其 水平升高可破坏肾小球基底层细胞膜电荷屏障，损 伤肾小球滤过功能 [13-14] 。本研究结果还显示，治疗 后观察组 TNF- α、IL-6、IL-8 水平均低于对照组， 提示在醋酸泼尼松片基础上加用低分子肝素钠可降 低炎性因子水平，改善肾功能。此外，两组不良反 应发生率比较，差异无统计学意义，提示增加低分子肝素钠不会明显增加不良反应，安全性较好。 综上所述，低分子肝素钠联合醋酸泼尼松片治疗 PNS 患者效果确切，可改善患者肾功能、凝血 功能，降低炎性因子水平，安全可靠。
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