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摘要：2型糖尿病(T2DM)是我国最常见的慢性病之一，它可以造成机体大动脉，微小动脉损害，引发心血管病变，肾脏病变，视网膜病变，甚至对骨细胞代谢也存在危害。RBP4是新发现的脂肪因子，与肥胖和胰岛素抵抗存在密切的关系，不断有研究发现该因子与T2DM并发症存在关系，本文将对国内外目前二者之间的关系进行阐述。
关键词：RBP4；2型糖尿病；心血管病变；肾病；视网膜病变；骨质疏松
本文引用格式：师毓惠,杨发满.RBP4与2型糖尿病并发症的关系[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):80-81.
Relationship between RBP4 and Complications of Type 2 Diabetes Mellitus
SHI Yu-hui,YANG Fa-man*
(Affiliated Hospital of Qinghai University,Xining Qinghai)
ABSTRACT:Type 2 diabetes mellitus(T2DM)is one of the most common chronic diseases in China.It can cause damage to the body's large and tiny arteries,leading to cardiovascular disease,diabetic kidney disease,diabetic eye disease,diabetic neuropathy,and even bone cell metabolism.RBP4 is a newly discovered adipose factor,which is closely related to obesity and insulin resistance,and has been found to be related to complications of T2DM.This paper will elaborate the relationship between RBP4 and TMD2 at home and abroad.
KEY WORDS:RBP4;Type 2 diabetes mellitus;Cardiovascular disease;Diabetes mellitus;Nephropathy;Diabetic retinopathy;Diabetic osteoporosis
0引言
根据国际糖尿病联合会大数据调查显示从2000年来T2DM的发病率呈现不断上涨的趋势，预估2017年全球T2DM患病人数达4.25亿，我国占据26.5%[1]，位居全球第一，如此的高发病率，对全球财政产生极大的负担，同时，由于人们对糖尿病慢性并发症的忽略及缺乏自我管理，导致糖尿病病人频繁住院治疗和过早死亡。因此，为T2DM并发症寻找可能的监测指标刻不容缓。研究显示RBP4与T2DM并发症存密切关系，此文主要阐述二者目前关系的研究情况，为研究糖尿病性并发症提供了新的思路。
1RBP4的基因和结构
视黄醇结合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）是1992年人类首次在小鼠体内发现的一种物质，2005年美国哈佛大学医学院Beth-Israel Deaconess医学中心Yang[2]等在制作脂肪组织胰岛素抵抗模型的过程中，发现该脂肪因子与胰岛素抵抗相关，是一种新的炎症标志物。该物质相对分子量约2.1×104，为单拷贝基因，位于染色体10q23-24，长约10kb，此部位位于CYP2C基因簇中心，该区域与T2DM相关。非编码区SNP位点（A-G-G-T-G-C），可增加糖尿病的易感性，与肥胖、胰岛素抵抗（IR）及胰岛素分泌相关[3]。高静媛发现RBP4基因rs17484721及rs36035572位点存在强连锁不平衡，在T2DM和肥胖患者当中，TT-Ⅱ基因型均高于TC-ID和CC-DD基因型，揭示了单体型TT-Ⅱ可能与T2DM的易感性相关。rs17484721和rs36035572位于的区域内包括RBP4下游基因（GPR120基因）的部分序列[4-5]。已有研究显示GPR120基因编码的蛋白可刺激高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌[6]。RBP4编码的单一肽链蛋白质由184个氨基酸残基和3个二硫键组成[7]。RBP4主要在肝脏细胞粗面内质网和脂肪细胞合成，是视黄醇（vitA）唯一运载体，将vitA运到周围组织，最后经肾脏代谢，广泛分布于人的血液、脑脊液、尿液及其他体液中，其中血液含量最高[8]。
2RBP4与T2DM及IR的关系
RBP4属于RBP家族成员之一，是近年新发现的脂肪源循环转运蛋白因子，在体内vitA膳食稳定的情况下，肝脏对血液RBP4几乎没有影响，脂肪组织对血液RBP4的影响调节更重要。研究显示，RBP4的mRNA表达和血清中RBP4水平均与腰臀比(WHR)呈正相关，与BMI无关[9]。RBP4导致胰岛素抵抗的机制包括①可以促进瘦素、抵抗素、脂联素等重要因子的释放[10]，改善组织器官脂肪聚集和能量储备，从而进一步调整胰岛素生成，释放和敏感度等全过程。②视黄醇是合成维甲酸受体和类维甲酸受体（RXR）配体的前体物质，RXR是过氧化物酶体增殖体激活受体（PPARγ）的配体，PPARγ可以激活骨骼肌磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）活性，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）向细胞膜转位，改善胰岛素抵抗[11]。RBP4升高可以抑制PPARγ，减少（GLUT4）的合成和转位，抑制肝脏和肌肉组织对葡萄糖的利用，诱导磷酸烯醇丙酮酸羧基酶（PEPCK）蛋白合成，加速糖异生过程。此外，RBP4可以直接降低PI3K水平，导致胰岛素抵抗[12]。③正常人脂肪组织有两类细胞，一个称M1（经典激活型巨噬细胞），起到促炎作用，另一个M2（选择激活型巨噬细胞）起到抗炎作用，肥胖使M1增多，聚集的M1激活更多的Th1,Th1对胰岛素抵抗发挥作用，RBP4可通过Toll样受体4（TLR4）和C-June氨基酸激酶(JNK)信号通路，诱导巨噬细胞产生促炎症因子，参脂肪组织炎症与胰岛素抵抗。
3RBP4与2型糖尿病视网膜病变的关系
有研究显示RBP4与糖尿病视网膜病变呈正相关。可能的机制：①高RBP4可以减少血管内皮释放NO并抑制胰岛素刺激的ET-1分泌[13]，影响血管舒张功能障碍。②李鹏伟[14]研究发现RBP4升高，即便无代谢综合症，无肥胖，不依赖维生素A途径，直接通过炎症机制可导致视网膜病变，RBP4可通过Toll样受体4（TLR4）和C-June氨基酸激酶(JNK)信号通路，诱导巨噬细胞产生促炎症因子，刺激血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)和IL-6等因子的产生，与曹天玥[15]等研究发现IL-6的浓度受RBP4的浓度的影响结论一致。李鹏伟还发现RBP4促进炎症的受体除了TLR4，还有另外一个受体，参与JNK和P38的激活，但具体尚不清楚。
4RBP4与2型糖尿病动脉粥样硬化及冠心病的关系
侯晓雯[16]的Meta分析指出，RBP4与动脉粥样硬化有关系，但是具体机制尚不清楚。有研究表明RBP4可促进内皮细胞可溶性粘附分子的表达造成血管功能异常，该物质异常增多主要是慢性炎症所致，当RBP4升高时，体内炎症指标TNGα，hs-CRP，白细胞均升高，且发现P38,ERK，JNK均参与动脉粥样硬化的病例过程[17]，该结论与卢杰[18]等人结论一致，RBP4与TNGα都升高，且呈正相关，P38MAPK，和NF-kB也升高，考虑彼此之间具有关联。除此之外，还发现RBP4与动脉粥样硬化性脂蛋白、血管动脉粥样硬化和心血管疾病紧密相连[19]。
5RBP4与2型糖尿病肾病的关系
肾小球可自由滤过血液中的RBP4，当肾功能受损，RBP4蓄积，使血液中RBP4升高[20]。RBP4在诊断早期糖尿病肾病是一个较敏感的指标。
6RBP4与2型糖尿病骨质疏松的关系
2型糖尿病骨质疏松（Diabeticosteoporosis，DOP）是近年来的一个研究热点，伴随生活方式的改变和人口老龄化，骨质疏松患病率也高速增长，已经跃升慢性疾病的第3位，2型糖尿病合并骨质疏松容易发生病理性骨质，严重危险到患者的生命。二者之间的机制研究较多，但RBP4在其中充当的角色国内外研究偏少。可能的机制有：①慢性炎症：当RBP4升高时，体内炎症指标TNGα，hs-CRP，白细胞均升高[17]，卢杰[18]等人研究发现RBP4与TNGα呈正相关，炎症因子可以促进骨髓间充质干细胞向成脂方向分化。②高糖环境下，Wnt/β-环连蛋白(β-catenin)信号通路通过激活Runx2表达受限[21]，而Runx2是骨形态蛋白2（BMP2）的必备基因，BMP2是骨形成的关键物质，邹学军用rhBMP-2来诱导小鼠骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）向成骨细胞转换，发现RBP4表达增加，说明二者之间有某种关联，当且抑制RBP4表达时，BMSCs成骨分化减少，提示RBP4通过BMP2正向调控BMSCs向成骨细胞分化[22]。③氧化应激（OS）和活性氧（ROS）：2型糖尿病高糖环境引起OS，而OS可使PPARγ表达增多，而RBP4可以抑制PPARγ，抑制BMSCs向成脂细胞分化，并且降低PI3K的水平，减轻PI3/Akt通路抑制成骨细胞分化[23-24]。ROS还可导致AGEs（糖基化终末产物）生成增多，该物质使机体炎症因子释放增多，诱导NO的大量表达，NO是骨形成和骨吸收过程中极为重要的调节因子，它能够诱导OC的凋亡，抑制成熟OB的活性，减少骨吸收，抑制骨质矿化[25]。而高RBP4可以减少血管内皮释放NO。④药物：GLP-1（高血糖素样肽-1）一方面在BMSCs成骨分化过程中通过上调Wnt通路中β-catenin促进其向成骨细胞分化，另一方面通过提高OPG/RANKL比值间接抑制破骨细胞功能，使得成骨细胞功能强于破骨细胞，也就是说，GLP-1可部分逆转高糖环境造成BMSCs的骨向分化能力减弱[26]。RBP4基因区域存在GPR120基因，但二者具体如何相互作用尚不清楚。关于RBP4是否影响及如何影响2型糖尿病骨质疏松疾病的发生和发展，还需要进一步研究。
7展望
综上所述，RBP4与2型糖尿病并发症存在密切关系，可以导致胰岛素抵抗，并且与其心血管、视网膜及肾脏等T2DM并发症较多研究认为呈正相关。但与骨质疏松的相关性目前争议颇大，发现它可以发生双向调节，既作用于骨形成，又作用于骨吸收，需要进一步研究。因此，研究RBP4与2型糖尿病并发症的关系，为研究糖尿病性并发症提供了新的思路。
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