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摘要：伊布替尼所致间质性肺炎是临床上停用伊布替尼的严重不良反应，通过治疗一例慢性淋巴细胞白血病应用伊布替尼的过程中出现的间质性肺炎，调整糖皮质激素的用量以达到患者可以继续口服伊布替尼为目的，同时探讨减轻间质性肺炎的合理糖皮质激素用量。伊布替尼与糖皮质激素的联合应用可以减轻间质性肺炎，持续治疗慢性淋巴细胞白血病，通过对该例患者的临床观察，使用泼尼松每日10mg，联合伊布替尼每日280mg可有效控制伊布替尼所致间质性肺炎，使患者可以长期服用伊布替尼。
关键词：伊布替尼；间质性肺炎；慢性淋巴细胞白血病
本文引用格式：戴欣,于靖宜.伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病/小B细胞淋巴瘤致间质性肺炎1例[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):295.
0引言
伊布替尼（Ibrutinib）是全球首个口服的不可逆的Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，已被FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤以及异基因造血干细胞移植后的慢性移植物抗宿主病。伊布替尼通常耐受性良好，药效迅速且持久。但它也具有一些副作用，最常见的是腹泻、上呼吸道感染、出血、乏力和心脏损害。其不良反应多1-2级，一般对症支持处理即可恢复[1]。间质性肺炎的发生率很小，但仍需引起重视。我科1例慢性淋巴细胞性白血病/小B细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）应用伊布替尼后发生间质性肺炎，现报告如下。
1病案摘要
患者女，79岁，因“诊断CLL/SLL 2年余，咳嗽1月余”于2019年9月12日入住我院。患者2年余前无明显诱因出现双侧颈部及下颌多发淋巴结肿大，于2017-1-24行左侧颈部淋巴结活检术，结合病理及免疫组化，明确诊断为CLL/SLL。确诊后患者未规律用药，淋巴结进行性增大。2019年1月开始规律服用“中药汤剂及丸剂（具体不详）”治疗，自述淋巴结体积较前缩小。3月份病情进展，淋巴结再次进行性增大，伴体重下降。4月20日起予以伊布替尼口服，每次420mg，每日1次。8月中旬患者无明显诱因出现咳嗽、咳白痰，伴乏力、憋喘，活动后加重。既往“高血压”、“冠状动脉粥样硬化性心脏病”病史10余年。否认吸烟饮酒史。查体：双侧颈部、锁骨上、腋窝及腹股沟均可触及多个大小不等的肿大淋巴结，质韧，边缘清晰，无明显触痛，活动可。双肺呼吸音粗糙，双下肺闻及细小湿性啰音，吸气相为著。9月12日胸部CT：双肺见条索状、斑片状、网格状高密度影，双侧胸膜肥厚，影像学意见为间质性肺炎。9月13日起伊布替尼减量为280mg，每日1次，并给予甲强龙40mg qd静脉滴注×7天，患者咳嗽、咳痰、憋闷症状逐渐减轻，9月21日复查胸部CT：双肺见条索状、斑片状、网格状高密度影，较9月12日密度减低，范围略减小，影像学意见为双肺间质性炎症，较前略好转。出院后给予泼尼松片口服，每次5mg，每日2次，并嘱出院1周后门诊复查及调整用药，若病情变化随时就诊。
2讨论
伊布替尼是口服生物可利用的Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，它在半胱氨酸-481残基处与BTK结合，并形成不可逆的共价键[2]。BTK是参与介导调细胞成熟和生存的胞内信号通路的重要蛋白。在B细胞淋巴瘤中，BKT参与的B细胞受体信号通路过度活跃。伊布替尼对BKT的抑制，使B细胞淋巴瘤中过度活跃的细胞生存信号的传输受到抑制，从而抑制了肿瘤生长和转移。
CLL/SLL是主要发生在中老年人群中的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，为惰性淋巴瘤，疾病稳定期不需干预。长期随访研究证实，伊布替尼能良好的控制有症状的初治及复发难治CLL/SLL的进展[3]。本例患者4月份评估病情进展，4月20日起口服伊布替尼，9月12日复查胸腹盆腔CT，提示双侧锁骨上区、腋窝、纵隔及腹盆、腹膜后、腹股沟区多发淋巴结，较前明显减小。评价该患者应用伊布替尼有效。
然而，伊布替尼结合部位不仅限于BKT，还抑制其它激酶，已知的包括IL2诱导T-细胞激酶（ITK）、tec蛋白酪氨酸激酶（TEC）、BMX和表皮生长因子受体（EGFR）[4]。伊布替尼的副作用可能与此有关。伊布替尼导致间质性肺炎的相关报道较少。Anthony R.Mato等人曾报道过4例伊布替尼治疗CLL导致间质性肺炎的病例[5]。第1例是71岁女性，为病史9年的del(17p)del(11q)复发CLL，复发前接受过受氟达拉滨和利妥昔单抗治疗。第2例是73岁男性，为病史15年的del(11q)复发CLL，复发前治疗包括利妥昔单抗、FCR、BR、奥法木单抗和抗CD19自身嵌合抗原受体T细胞。第3例是55岁男性，为病史3年的del(11q)复发CLL，复发前治疗为FCR和BR。第4例是71岁男性，为病史10年的del(11q)del(13q)复发CLL，复发前治疗包括FCR、BR、R-CHOP。4例伊布替尼用法均为每次420mg，每日一次，分别在1月、4月、4月、3月后发现间质性肺炎。4例均在应用泼尼松（分别为每日40mg/30mg、60mg、60mg、30mg）后肺间质毛玻璃影消失。其中，第1例患者出院后再次应用伊布替尼，用药10月后再次出现间质性肺炎，再次应用泼尼松后好转。最终4例患者均终生停用伊布替尼。另有报道，一位74岁套细胞淋巴瘤男性患者应用伊布替尼（每次560mg，每日一次）后出现流涕、鼻出血和非特异性间质性肺炎，停药1周后患者鼻部症状消失，随访CT显示肺部网格状高密度及毛玻璃影均好转[6]。提示伊布替尼所致的间质性肺炎是可逆的，但由于缺乏再次应用伊布替尼所致的间质性肺炎仍为可逆的证据，该患者也被终生停用伊布替尼。
由既往报道及我们的病例可见，伊布替尼导致的间质性肺炎发生率虽低，但多发生于治疗数月内，易发生间质性肺炎的相关危险因素尚待研究。由于伊布替尼治疗CLL/SLL疗效良好，在发生间质性肺炎后终生停用伊布替尼的措施有待进一步考证。在我们的病例中，考虑到伊布替尼疗效良好，并未停用伊布替尼，而是减量为每日280mg，再加用泼尼松，1周后患者间质性肺炎亦有好转。这提示发生间质性肺炎后或许可不必停用伊布替尼，易或可在应用伊布替尼的同时长期应用小剂量激素预防间质性肺炎。对伊布替尼导致的间质性肺炎的治疗措施仍需长期、大样本研究来证实。
参考文献
[1]魏赟晨,李建勇.伊布替尼的不良反应及处理的研究进展[J].临床血液学杂志,2019,32(5):388-392.
[2]Herman SE,Gordon AL,Hertlein E,et al.Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765[J].Blood,2011,117(23):6287-6296.
[3]Byrd J,Furman RR,Coutre SE,et al.Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib[J].Blood,2015,125(16):2497-506.
[4]Cheng S.,Ma J.,Guo A.,et al.BTK inhibition targets in vivo CLL proliferation through its effects on B-cell receptor signaling activity[J].Leukaemia,2014,28:649-657.
[5]Anthony R.Mato,Prioty Islam,Catherine Daniel,et al.Ibrutinib-induced pneumonitis in patients with chronic lymphocytic leukemia[J].Blood,2016,127(8):1064-1067.
[6]Jungmann S,Ludwig WD,Schönfeld N,et al.A Patient with Non-HodgkinLymphoma and Nonspecific Interstitial Pneumonia during Ibrutinib Therapy[J].Case Rep Oncol Med,2017:5640186.
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