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摘要：原发性肝癌(primary liver cancer PLC)是全球第6大常见恶性肿瘤，在发展中国家发病率己居恶性肿瘤第3位，大部分患者在诊断时己属于中晚期，失去手术机会。经皮肝动脉化疗栓塞术(TACE)在肝癌规范化诊治指南中被列为非手术疗法中的首选方法。但TACE也有不足之处。如术后容易出现肝癌介入化疗栓塞术后综合征（PES）。本文以中医治疗原发性肝癌动脉介入化疗栓塞术后综合征为研究目标，通过文献研究得出不同的中医治法在治疗原发性肝癌患者，TACE术后PES的改善情况，分析其可能原因，为PES的防治提供参考。通过文献查阅，以其中常见的三种治疗原则（扶正、扶正兼祛邪、祛邪）为主体，对常见并发症（疼痛、发热、消化道反应）进行分析总结，归纳各中医治疗方针及治疗方法。文献研究表明，中医治疗PES总体原则，扶正多以健脾理气为主，扶正兼顾祛邪多以疏肝活血健脾为主，祛邪多以泄热解毒为主。原发性肝癌患者TACE术后对症服用中药较单纯TACE术后常规治疗，PES多有减轻。
关键词：原发性肝癌；经皮肝动脉化疗栓塞术；原发性肝癌介入化疗栓塞术后综合征；中医治法
本文引用格式：戴永洲.原发性肝癌动脉介入化疗栓塞术后综合征的中医治法研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):100-102.
1原发性肝癌动脉介入化疗栓塞术后综合征（PES）的认识
原发性肝癌（primary liver cancer PLC）是全球第6大常见恶性肿瘤，在发展中国家发病率己居恶性肿瘤第3位[1]，严重威胁人类健康。其进展迅速，疗效较差，生存期短，流行面广，若不予治疗，自症状出现至死亡平均生存期仅为4个月[2]。尽管手术切除是首选的治疗方法，然而仅约20%的患者适合手术，大部分患者在诊断时己属于中晚期，失去手术机会[3]。
经皮肝动脉化疗栓塞术(TACE)具有局部化疗药物浓度高，全身副作用小等优点，在肝癌规范化诊治指南[4]中被列为非手术疗法中的首选方法。但TACE也有不足之处。如术后容易出现原发性肝癌动脉介入化疗栓塞术后综合征（PES），表现为不同程度的恶心呕吐、发热、腹胀、腹痛等，严重影响患者的生活质量[5]。
如何克服TACE的局限，进一步提高TACE的疗效，是当前TACE治疗研究的热点。传统中医药治疗原发性肝癌具有不良反应轻、症状改善较明显，能延缓病情发展，改善生活质量，而且中药的多靶点治疗效应和扶正祛邪的辨证论治特点，能够在TACE综合治疗中发挥重要的作用，有可能减轻TACE的毒副反应，进一步提高TACE的疗效。本文就近五年中医药在PES的中医治法研究文献综述如下。
2原发性肝癌动脉介入化疗栓塞术后综合征的主要病机
中医学根据原发性肝癌的不同临床表现将其归属于“肝积”、“积聚”、“肥气”、“鼓胀”、“黄疽”等范畴。“邪之所凑，其气必虚”，《医宗必读·积聚》有“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。说明正气虚是原发性肝癌发生的重要因素，属本虚标实之证，TACE术后，化疗药物的毒副作用，使人体正气更虚，气血失调，局部瘀血癌毒郁滞。刘文导等[6]认为PES主要病机是伤气耗阴，多表现为脾肾不足，气虚血亏。曾普华等[7]将介入治疗所用药物及栓塞剂归属中医“药毒”范畴。认为一方面，此类“药毒”通过血管介入直达病所，对局部癌毒肿块实施“以毒攻毒”治疗，在一定程度抑制癌瘤发展。另一方面，该类“药毒”属于外邪，在局部长期留滞，肝胆气机受阻，气滞血瘀；肝胆疏泄不利，导致湿浊内停、湿热内蕴；肝病及脾，肝脾不调，脾失健运，加重湿困；亦可致胃失和降；肝体阴用阳，郁久化火，或药毒化热，耗气伤阴。“毒”“瘀”“虚”互结为原发性肝癌介入术后的主要病机特点。
3以“毒”“瘀”“虚”为病机基础的中医治法研究
TACE治疗损伤正气，干扰脏腑正常功能，使肝失条达，脾气不运，胃气上逆。具体治疗中依据正气、邪气的偏颇，有以扶正为主，或扶正祛邪并重。扶正有健脾、补肾、疏肝之别，祛邪又分解毒、活血或化癖等。
3.1扶正为主
3.1.1健脾理气法
TACE干扰脏腑正常功能，使肝失条达，脾气不运。治疗遵照《金医要略》“见肝之病，当先实脾”之旨，采用健脾理气法。
李金昌等[8]将118例晚期原发性肝癌患者行TACE治疗，将其随机分为治疗组与对照组。治疗组在术后即开始服用参苓白术散合平胃散加减。每日1剂，至少服1周，对照组不服用中药。共重复3个介入治疗疗程，观察两组腹痛、恶心呕吐、发热等情况。结果提示治疗组在止痛效果、减轻恶心呕吐程度、退热效果均优于对照组，且差异有统计学意义（P<0.05）。
朱方勇等[9]采用随机数字表法将63例原发性肝癌患者分为两组。两组患者一般资料经统计学处理，差异均无显著性意义（P>0.05），具有可比性。两组患者均行TACE，治疗后予常规对症处理。治疗组在此基础上，于术前第1天至术后6天服用健脾理气方（党参15g、半枝莲15g、白花蛇舌草15g、茯苓15g、白术10g、半夏10g、甘草5g、陈皮5g、八月札10g、绞股蓝15g、白芍10g），每日1剂，连服7天。介入治疗后2组患者发热、恶心、呕吐、腹泻等PES症状持续时间的变化，按《抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO标准）》进行评估。结果显示治疗组的发热、恶心呕吐、肝区疼痛、腹泻持续时间均短于对照组，且差异有统计学意义（P<0.05）。
王仕迎等[10]将150例拟行TACE术的中晚期肝癌患者随机分为3组：中药组、安慰剂组和空白组。中药组和安慰剂组分别于TACE术后口服5天健脾理气方剂（茯苓20g、白术10g、枳壳10g、生山楂20g、八月札30g、党参20g、佛手20g）、安慰剂（生山楂20g），空白组TACE术后无特殊处理。予介入术后第1、2、4天，采用MDASI量表观察3组患者的生活质量。结果表明TACE术后，中药组中腹痛、口干、嗜睡的发生率低于安慰剂组、空白组，三组差异有统计学意义（P<0.05），安慰剂组与空白组之间差异无统计学意义；中药组的便秘、胃纳差、疲劳乏力的发生率均低于安慰剂组、空白组，但无统计学差异；恶心、发热的发生率三组间没有统计学差异；安慰剂组中呕吐的发生率高于其余两组，差异有统计学意义。
3.1.2扶正兼顾祛邪
3.1.2.1疏肝健脾活血法
中医脏腑学说认为肝为刚脏，主疏泄，喜条达，恶抑郁，肝藏血，其生理特点为体阴而用阳。原发性肝癌的病机为脾气虚弱、肝郁气滞、疏泄无权、肝郁化火，由气滞而血瘀。主要涉及的脏腑为肝、脾、肾。主要表现为肝气郁结、肝经瘀滞、脾虚受困、肝肾阴虚等的脏腑病理特点。国内一些学者的研究显示运用疏肝健脾方药配合TACE治疗原发性肝癌均具有改善中医证候疗效、提高患者生活质量，增强患者细胞免疫功能，提高原发性肝癌临床疗效的作用[11]。我国肝癌患者多在肝硬化基础上发病，常伴有门脉高压症，主要表现为食管胃底静脉曲张、消化道淤血，舌底常见瘀斑，符合中医血瘀症特点。由于“肝体阴而用阳”，肝病治疗中应注意顾护肝阴。故此法主要以益气疏肝、活血化瘀为主的原则，根据症情变化平肝、清热、利湿等方法加减化裁。
莫春梅等[12]将80例无手术指征或不愿意手术或术后复发，有TACE适应症的患者，随机分为治疗组和对照组。对照组介入术后常规补液、对症治疗。治疗组在对照组治疗的基础上，口服敷和备化方（西洋参10g、柴胡12g、制香附12g、茵陈蒿30g、制半夏12g、白花蛇舌草30g、杭白芍12g、鳖甲24g、生姜10g、白术15g、茯苓15g、枳实10g、莪术12g、当归12g、三七10g、牛膝30g、甘草6g）。术后每日1剂，分早、中、晚3次冲服，14天为一个疗程。观察包括发热、恶心呕吐、腹胀、黄疸、胁痛等症状，治疗前及术后1周各评估记录1次。结果显示治疗组总体的腹痛、发热、呕吐的症状较对照组有所缓解，且两组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。
杨帆等[13]回顾性选择96例行TACE术后的原发性肝癌患者，根据对比方法分为对照组57例，实验组39例。实验组在对照组治疗基础上服用中药自拟方（柴胡、党参、黄芪、赤芍、枳壳、白术、焦三仙、茵陈、防风、莪术、生薏米、茯苓），治以健脾和胃、益气活血。采用中药配方颗粒，每日1剂，4周一疗程。KPS评分采集时间分别为TACE手术前与术后第28天。实验组治疗后平均KPS评分为66分，较治疗前提升13分；对照组治疗后较治疗前提升6分。两组治疗对比差异有统计学意义（P<0.05）。
郝明志等[14]将130例原发性肝癌患者，分为TACE联合中药组66例与单纯TACE组64例。两组一般情况无统计学差别（P>0.05）。两组均采用Seldinger插管行TACE。术后行保肝、止痛，等对症支持治疗。治疗组在对照组的基础上，TACE术后当日即开始服用中药自拟方（黄芪30g、白芍15g、甘草10g、三七10g、黄连10g、白花蛇舌草30g、莪术10g、陈皮10g、白术10g、木香10g、神曲15g）每日1剂，分2次服。连服5天休息2天，每个治疗周期，至少连续服用21天。两组均比较第一次治疗前后中医症候评分变化，治疗前3天进行中医症候评分，治疗后第7天进行术后中医症候评分。治疗前后症状的评分参照《中药新药临床研究指导原则》原发性肝癌篇[15]观察症状：肝区疼痛、腹胀、腰膝酸软、潮热、盗汗、口干、乏力、食欲不振，舌质舌苔、脉象。结果显示TACE联合中药组治疗后临床症状总积分值显著改善率为27.3%，部分改善59.1%，无改善13.6%。对照组治疗后临床症候显著改善率为9.4%，部分改善50.0%，无改善40.6%。两组间总改善率比较，治疗组优于对照组，且差异有统计学意义（P<0.05）。
鲁维德等[16]选取45例符合原发性肝癌诊断标准[17]，具备TACE治疗适应症的II、III期患者，采用随机数字表法随机分为治疗组28例和对照组17例。TACE治疗后常规给予保肝、补液、支持治疗。治疗组于介入治疗前3天开始服用裴氏胆胰颗粒（柴胡12g、白芍12g、枳实15g、甘草6g、香附6g、川芎6g、大黄6g、黄连6g、黄芩10g、丹参12g、木香10g、草豆蔻6g、延胡索10g、川楝子12g、制没乳3g、蒲公英12g、败酱草12g、川椒6g、干姜6g），每次10g，每日3次，至术后1周停药。观察介入后1-7天临床症状，参照《实用肿瘤内科学》[18]制定疗效判定标准。两组治疗1周后，治疗组腹痛、食欲不振、恶心呕吐、发热的症状均较对照组明显减轻（P<0.01）。
虽然TACE是对不能手术切除的原发性肝癌患者最有效的方法，但其引起并发症及不良反应也不能忽视，尤其多次治疗后，由于血管床部分堵塞，碘油可反流至胃肠道血管，导致较持久的“胃痛”，降低患者的生活质量[19]。闫向勇等[20]根据术后患者免疫力低下，出现的疼痛、疲倦、纳差、腹泻等一系列血瘀、气滞、湿阻的症状，选用具有活血健脾的中药组方。
闫向勇[21]等选取92例确诊为原发性肝癌（巨块型）患者，随机均分为中药组及对照组。两组患者性别、年龄、术前生活质量评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。两组均在介入治疗后使用常规保肝药，连续2周。中药组则在术后第2天开始连续服用自拟方（白花蛇舌草30g、半枝莲15g、虎杖12g、柴胡15g、栀子12g、郁金15g、党参30g、白术15g、茯苓15g、淮山药30g、木香10g、茵陈蒿30g），水煎服每日1剂，共服4周。观察两组患者治疗后生活质量评分，评分表采用欧洲癌症研究与治疗组织研制的生活质量核心量表（QLQ-C30），在治疗后2周以自我报告形式对比。结果显示中药组的整体生活质量量表和5个功能量表的得分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而3个症状量表的得分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。这些结果表明活血化瘀健脾中药对肝癌患者介入治疗后的生活质量有一定提高。
3.1.3破滞降逆补气法
肝主疏泄、调节全身气机，原发性肝癌患者多有情志不遂，更易导致肝气郁结，进一步影响脾胃气机的升降，导致胃肠功能更加难以恢复，加重病情。明代《痘诊金镜录》中的四磨汤，全方四味，处处着重于调节中焦脾胃气机，气机调和，脾胃升降正常，则胃肠障碍可解。现代药理研究证实，四磨汤中包含有较多的挥发油，一方而能够增加胃肠蠕动，增加消化液的分泌，另一方而，枳壳、木香还具有抑菌，调导中枢神经系统及植物神经系统的功能，能够促进内源性胃动素的生成[21]。四磨汤四味还能缓解肠痉挛，对胃肠功能恢复具有良性的双向调整作用[22]。
范文轩等[23]选择接受TACE术后出现胃肠道功能障碍的原发性肝癌患者41例，按照随机数字表法随机分为治疗组21例和对照组20例。TACE术后，两组患者在常规治疗基础上，治疗组及对照组于禁食6小时后分别给予口服四磨汤口服溶液（主要成分为枳壳、槟榔、木香、乌药，用量为每日2支，每日3次）和普瑞博思（用量为每次1片，每日3次）。2组疗程均为1周。记录两组患者的肠鸣音恢复时间，首次肛门排气时间。本次实验提示四磨汤口服液能够明显促进患者TACE术后胃肠功能的恢复，其作用优于普瑞博思。能够缩短肠鸣音恢复时间及排气时间。对于减轻患者接受经TACE术后出现的腹胀腹痛具有明显治疗辅助作用。
3.1.4益气养阴活血法
中医学认为，原发性肝癌属于“胁痛”、“积聚”、“肝积”等病的范畴，其发生多是在正气亏虚的基础上，因七情失调、饮食不节及六淫邪毒的长期侵袭，导致气滞、血瘀、痰结、热毒等相互搏结而成，其病机特点为本虚标实，本虚多为脾肾亏虚，标实为瘀毒停聚。TACE使用的化疗药物以及碘油归属于中医“药毒”的范畴，此类“药毒”通过血管直达病所，在祛邪的同时也进一步损伤脾气肾阴，气虚则推动无力，血行不畅，阴虚则生内热，煎灼血液，导致血液粘稠，两者共同作用，进一步加重瘀血。因此本法着重益气健脾以行血，滋补肾阴以清热，活血以消瘀。
叶益平等[24]将78例明确诊断为原发性肝癌的患者按随机数字表均分为对照组和治疗组。两组患者均行TACE治疗，两组给予常规对症治疗，治疗组加用中药益气养阴活血方（黄芪、党参、白术、淮山药、枸杞子、太子参、当归、泽兰、茵陈、虎杖、茯苓、陈皮各15g，女贞子、莪术、生姜、柴胡、地骨皮、栀子、元胡、川楝子各10g，丹参30g、姜半夏9g、甘草6g），每日1剂，共服7天。对比两组7天后发热、恶心呕吐、腹痛、肝区疼痛、黄疸持续时间。结果提示治疗组患者以上症状体征的平均持续时间均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
3.2祛邪为主
3.2.1内泄热结法
TACE术后的短暂时间内，因药毒和外界的机械性刺激而急性发病，当以标实为主，大柴胡汤出自张仲景的《伤寒杂病论》，主治少阳阳明合病，症见往来寒热、胸胁苦满，呕不止与郁郁微烦。大柴胡汤证所治疾病多以邪实为主，主治范围以消化系统疾病最多[25]，而PES的症状表现多以发热、肝区疼痛、恶心呕吐为主，与大柴胡汤方证相符。
李永伟等[26]将100例均无手术治疗指征的原发性肝癌患者，随机均分为对照组和治疗组各50例。对两组病例行TACE，予适量PVA颗粒栓塞。术后当天，两组均补常规对症处理，治疗组在对照组治疗基础上，加用大柴胡汤加减，疗程共7天。实验过程选取术后第2天和第7天进行比较，结果显示治疗组的腹痛、发热、呕吐的持续时间均短于对照组，且两组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后生活质量疗效比较，治疗组与对照组生活治疗好转稳定率分别为80%、62%，两组比较差异有统计学意义（P=0.042）。但该方泻实而不补虚，只能中病即，短期应用。以免导致正气受损。
3.2.2和解少阳法
张介宾云：“少阳为枢，谓阳气在表里之间，可出可入，如枢机也。”少阳主枢，内系胆与三焦，胆附于肝，内寄相火。若少阳枢机不利，肝胆失于疏泄，气机郁滞，郁久化火，肝胆火旺，相火妄动，游行三焦，则见发热、心烦、口渴、咽干、口苦、胁下肿物灼热感；“气为血帅”，气滞则血癖，经气不利，血脉不通，不通则痛，表现右胁肋胀满疼痛；邪犯少阳，三焦枢机不利，津液输布失常，聚而成湿，湿、热、瘀毒搏结，困阻中焦，胆汁外溢，见黄疸，口苦，纳差，脘腹胀满；少阳经脉主半表半里，其外邻太阳，内连阳明，邪入少阳，仍有可能部分邪气留连于太阳，或有部分邪气己入阳明，即为少阳为主而同时兼见太阳或阳明证。PES是在少阳枢机不利的基础上，出现肝胆郁热，气血运行失常，肝脾不和，气滞、湿热、瘀毒搏结的病理变化，其治疗应以和解法为大法，和解少阳、调畅枢机，兼以调和肝脾等对症处理。
赵燕等[27]选取40例原发性肝癌患者，分为治疗组24例，对照组16例，两组在治疗前各方面比较均无显著性差异，均衡性良好。两组在行TACE治疗后，予保肝、抗感染等对症治疗。治疗组在术后第2天予中药自拟方（柴胡10g、枳壳15g、黄芩10g、茵陈20g、栀子15g、白芍15g、法半夏10g、甘草6g、生姜6g、党参20g、土鳖6g、桃仁15g），每日1剂，水煎服，共14天。结果显示应用和解法治疗PES，可有效改善患者症状，减轻发热、恶心呕吐、腹胀纳差等症状的程度及持续时间，可明显为原发性肝癌患者进一步治疗做好准备。
3.2.3清热解毒法
原发性肝癌的证型实质虽为本虚和邪实，但在介入术后的短暂时间内，因药毒和碘油栓塞引起组织缺血坏死，可释放炎症因子，出现栓塞后发热、恶心呕吐、肝区疼痛、腹胀、食欲差等症状群，舌脉象多为舌质红苔黄腻脉弦数，证型以热证、实证为主，故治以清热解毒。
李永伟等[28]选取60例原发性肝癌患者，随机分为治疗组和对照组，两组在病变程度、肝功能、卡式评分等方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。TACE术后当天，两组均予常规治疗。治疗组在对照组的基础上，加用痰热清注射液（成分为黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘）20 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，每日1次，7天为一个疗程。按WHO抗癌药急性及亚急性反应分级标准，观察并记录TACE术后两组患者发热、肝区疼痛、恶心呕吐症状变化。结果显示治疗组的发热持续时间短于对照组，且比较差异有统计学意义（P=0.042），但呕吐和腹痛持续时间两组无统计学差异。治疗组发热、腹痛、呕吐等症状的病例数较对照组明显减少（P<0.05），但仍然无法防止发热和腹痛严重症状病例的出现。
4讨论与展望
现代医学发现，PES是原发性肝癌TACE治疗后的常见副反应，主要表现为发热、恶心呕吐、腹胀、右上腹痛、肝功能受损等。Takayasu等[29]研究指出TACE术后出现发热的概率大约为72.2%，而腹痛及恶心呕吐的发生率大约为16.7%。Marelli等[30]通过系统评价得出TACE术后患者PES的发生率大概在60%~80%之间。目前对于PES发生的具体机制尚未明确，多数学者认为其发热多因TACE术后坏死的肿瘤组织产生肿瘤抗原，该抗原作为一种内源性致热源，使前列腺素合成增加，从而影响血管舒缩中枢散热调节功能所致；肝区疼痛多因栓塞后肝癌及癌旁肝组织缺血坏死，肝包膜炎性渗出刺激及肝包膜膨胀牵拉所致；恶心呕吐多因TACE的化疗药物进入胃、十二指肠、胆囊、胰腺动脉所致；而肝功能损伤多因肝细胞缺血、缺氧及化疗药物的毒性作用所致[31]。
中医学认为，原发性肝癌属于“胁痛”、“积聚”、“肝积”等病的范畴，其发生多是在正气亏虚的基础上，因七情失调、饮食不节及六淫邪毒的长期侵袭，导致气滞、血瘀、痰结、热毒等相互搏结而成，其病机特点为本虚标实，本虚多为脾肾亏虚，标实为瘀毒停聚。原发性肝癌TACE使用的化疗药物以及碘油归属于中医“药毒”的范畴，此类“药毒”通过血管直达病所，对肿瘤病灶进行“以毒攻毒”治疗，在祛邪的同时也进一步损伤脾气肾阴，气虚则推动无力，血行不畅，阴虚则生内热，煎灼血液，导致血液粘稠，两者共同作用，进一步加重瘀血。
通过总结近年来各医家对原发性肝癌TACE术后的中医治法可以发现，治疗以扶正为主或以扶正祛邪同时兼顾，扶正旨在恢复患者脏腑功能，祛邪在于祛除致病的病理因素，单纯祛邪多以TACE术后一周内，中病即止，治法不离“解毒，“祛邪”“补虚”大法。如李蔓等[32]认为扶助正气为主、同时需辅以解毒祛瘀是原发性肝癌患者行TACE术后的主要中医治法。笔者也认为在对原发性肝癌TACE术后的治疗中，应抓住术后患者“毒”“瘀”“虚”的基本病机，然后进行个体化辨证，权变灵活，随症立法，不悖中医辨证论治的原则。
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