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摘要：贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的常见并发症，控制不佳严重影响患者生活质量，增加心血管风险。目前治疗肾性贫血的常用药物是促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）和铁剂，但导致高血压、氧化应激和心血管疾病、过敏反应的风险增加。
罗沙司他是首个用于治疗肾性贫血的口服小分子低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors，HIF-PHI），抑制低氧诱导因子的泛素化降解，维持低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）稳定，促进促红细胞生成素及其受体（erythropoietin/erythropoie-tin receptor，EPO/EPOR）的表达，改善铁吸收、利用和转运，综合调控红细胞生成。本文就罗沙司他治疗肾性贫血的作用机制及临床研究进展作一综述。
关键词：罗沙司他；低氧诱导因子；慢性肾脏病；肾性贫血
本文引用格式：彭长坤,刘萍.罗沙司他治疗肾性贫血的作用机制及临床研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(52):89-91.
Progress in the Mechanism and Clinical Research of Roxadustat in the Treatment of Renal Anemia
PENG Chang-kun1,LIU Ping2(1.People’s Hospital of Baokang County,Xiangyang Hubei;2.Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou Gansu)
ABSTRACT:Anemia is a common complication of chronic kidney disease(CKD).Poor control seriously affects patients’quality of life and increases cardiovascular risk.Currently commonly used drugs for the treatment of renal anemia are erythropoietin and iron,but lead to an increased risk of hypertension,oxidative stress and cardiovascular disease,allergic reactions.
Roxadustat is the first oral hy-poxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitorfor the treatment of renal anemia,inhibiting hypoxia-inducible factors Ubiquitination degradation,maintenance of hypoxia-inducible factor stability,promotion of erythropoietin/erythropoietin receptor expression,improve iron absorption,utilization and transport,Comprehensive regulation of erythropoiesis.This article reviews the mechanism and clinical research progress of rosastatin in the treatment of renal anemia.
KEY WORDS:Roxadustat;Hypoxia-inducible factor;Chronic kidney disease;Renal anemia
0引言
据估计，CKD影响全球超过2亿人，已成为重要的全球医疗保健问题，近几十年来其发病率不断增加。2012年的一项调查研究显示我国成人CKD的患病率为10.8％，预估CKD患者近1.2亿[1]。贫血是CKD患者常见的并发症，随着疾病的进展，其发病率增加，控制不佳严重影响CKD患者的生活质量[2]，增加透析患者心血管事件与死亡风险[3]。贫血的严重程度与住院风险和并发症数量有关[4]。
肾性贫血发生机制复杂，EPO产生减少和机体吸收和使用铁的能力下降被认为是重要的病因[5]；其他影响因素包括隐匿性失血、炎症、感染、氧化应激、甲状旁腺功能亢进和透析不足等。肾性贫血的纠正是CKD管理中至关重要的一环，目前治疗CKD贫血的常用药物是EPO和铁剂，但导致高血压、氧化应激和心血管疾病、过敏反应的风险增加，大量肾性贫血患者的治疗需求尚未得到满足。
目前，如何取得风险和获益的平衡是CKD患者贫血治疗的研究热点。刺激红细胞生成的口服药物受到人们越来越多的关注，罗沙司他是首个用于治疗肾性贫血的口服小分子HIF-PHI，目前处于III期研究开发阶段，通过模拟环境中的低氧诱导红细胞生成，用于治疗CKD患者的贫血[6]，其有效抑制低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase,HIF-PH）活性，维持HIF稳定，促进EPO/EPOR的表达，改善铁吸收、利用和转运，综合调控红细胞生成。与现有注射疗法相比，罗沙司他有望提供一种更便捷（口服）、更安全的治疗选择。
1罗沙司他简介
罗沙司他由Fibrogen，Astellas和Astra-Zeneca三家公司合作研发的4-羟基异喹啉类衍生物，化学名为N-（4-羟基-1-甲基-苯氧基异喹啉-3-羰基）甘氨酸，结构式为C19H16N2O5，是第二代口服的活性HIF-PHI。其前体FG-2216，通过在FG-2216的喹诺酮核心中加入苯氧基而开发的。口服给药，2~3次/周[7]。
目前正处于III期临床开发阶段，用于透析患者和非透析患者CKD患者相关贫血的治疗，估计半衰期为12小时[8]。罗沙司他具有口服生物利用度，通过I期氧化和II期缀合（葡糖醛酸化和葡糖苷化）消除，主要与人血浆中的白蛋白高度结合。
研究表明血液透析对罗沙司他的清除率仅为3%~5%[9]。一项纳入116例非透析依赖性慢性肾病（non-dialysis-dependent chronic kidney disease，NDD-CKD）受试者的随机对照试验评价了罗沙司他的药代动力学和药效学参数，研究发现EPO浓度在给药4小时后开始增加，浓度峰值在给药后的8~12 h出现，24~48 h降至基线值，EPO浓度峰值随剂量增加而不随频率增加[10]。
2罗沙司他治疗肾性贫血的作用机制
罗沙司他是首个用于治疗肾性贫血的口服小分子HIF-PHI，可通过调节EPO合成、改善铁代谢等途径治疗肾性贫血。
2.1调节EPO合成
HIF是氧感应和氧调节重要通路。HIF主要是由α亚基和β亚基组成具有转录活性的异源二聚体，其中α亚基严格受到氧气浓度的调控，而β亚基则是持续得表达，因此对HIF的研究主要是针对α亚基进行的[11]。HIF-α包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α三种亚型，HIF-1α和HIF-2α的半衰期都非常短，在细胞中处于不断合成和降解的状态。
HIF2-α是EPO合成和铁代谢的关键调节因子[12]，主要表达在合成肾源性EPO的管周成纤维细胞，亦称肾EPO生成细胞[13]，EPO通过结合骨髓中的红细胞前体细胞表面受体来介导红细胞成熟。研究表明组织缺氧可刺激机体产生EPO，在缺氧情况下，循环中EPO水平可增加100倍，且HIF是调控这一低氧应激反应的主要转录因子[14]。
HIF-α的降解受PHD的调控，PHD也被称为HIF-PH，即HIF脯氨酰羟化酶，其属于Fe2+、酮戊二酸依赖加氧酶（2OG依赖加氧酶）超家族蛋白，被氧气催化激活后可羟基化HIFα-ODD区域特定位置的脯氨酸，羟基化的HIF-α被希佩尔林道病肿瘤抑制蛋白（protein von HippelLindau,pVHL）识别，通过泛素-蛋白酶体途径降解[15]。正常氧气条件下,HIF-α合成后迅速被PHD羟基化降解，HIF-α半衰期仅为5分钟。
缺氧或HIF-PHI存在时，HIF-PHI通过与包含Fe2+的激活位点的PHD结合，抑制2-OG共底物，进而抑制PHD催化活性，通过HIF-PHD轴调节，模拟体内缺氧状态，抑制HIF-α降解，提高HIF-α浓度，HIF-α累积后结合HIF-β亚基进入细胞核形成异源二聚体，在转录共激活因子的共同作用下，该异源二聚体直接结合在靶基因的缺氧反应元件与EPO增强子序列结合，促使更多的肾EPO生成细胞合成EPO，协调一致地促进机体造血[16]。
2.2改善铁代谢
罗沙司他治疗肾性贫血不仅与促进EPO生成有关，更与铁代谢密切相关。铁是血红蛋白的重要组分，主要通过巨噬细胞吞噬衰老红细胞和十二指肠上皮细胞，从食物中摄取两条途径吸收。铁的吸收需要多种酶的参与，包括血红素氧合酶-1（heme Oxygenase 1，HO-1）、十二指肠细胞色素B（duodenal cytochrome B,DCYTB）、膜铁转运蛋白（ferroportin,FPN）、二价金属转运体（divalent metal transporter 1,DMT1）等。
HIF-PHD轴与铁代谢调节密切相关，HIF-1α可增加HO-1的转录，增加铁的有效利用率。铁缺乏动物模型中发现HIF-2α则可增加DMT1和DCYTB基因转录，二者共同增加肠细胞对铁的吸收[17]。除了直接影响铁吸收与转运，HIF还可通过多种途径抑制铁调素的表达以增加循环铁含量。铁调素是肝细胞分泌的小分子活性肽激素，它可与细胞表面的FPN结合，形成Hepcidin-FPN复合物，诱导FPN的泛素化及降解，从而抑制肠道铁的吸收以及机体储备铁的释放。铁调素是铁代谢的关键调节因子[18]。
HIF刺激后，铁调素水平显着降低[19]。体外细胞研究显示HIF-1α可将铁调素调节蛋白（hemojuvelin,HJV）剪切成可溶性片段，竞争性结合骨形态发生蛋白6（Bone Morphogenetic protein-6，BMP6），直接阻断下游铁调素的转录通路[20]；HIF-1α还可通过刺激生长分化因子15（growth differentiation factor 15,GDF15）、EPO、跨膜丝氨酸蛋白酶6（transmembrane protease serine 6,TMPRSS6）的表达抑制铁调素[21]。Peyssonnaux等人表明铁调素是HIF的直接转录靶标，即在HIF激活条件下通过诱导红细胞生成素表达间接抑制铁调素[22]。
综上所述，罗沙司他可通过调控体内HIF的表达，增加铁的吸收及利用率，抑制铁调素的表达，增加循环铁含量治疗肾形贫血。
3罗沙司他治疗肾性贫血的临床研究
3.1I期临床研究
一项包括8名中度肝功能受损和8名肝功能正常受试者的单中心、开放性研究显示，单次给予100 mg的罗沙司他，中度肝功能损害受试者给予罗沙司他后AUC∞（血药浓度时间曲线下面积）的比例比肝功能正常受试者高23％，而肝功能损害的峰浓度（Cmax）低于肝功能正常的受试者。两组受试者罗沙司他均迅速吸收，达峰时间（tmax）为1.5-2小时；肝功能正常受试者清除时间是12.79小时，中度肝功能损害的受试者清除较慢，为17.72小时。
尽管存在这些细微差别，但结果表明中度肝功能损害的受试者无需调整剂量[23]。在健康志愿者中进行了开放标记的单序列交叉研究以进行评估罗沙司他治疗对华法林参数的影响，结果表明罗沙司他对华法林的药代动力学药效学参数无明显影响，两者联合给药时不需要调整华法林的剂量[24]。
3.2Ⅱ期临床研究
Besarab等研究罗沙司他与安慰剂对照治疗NDD-CKD患者贫血的有效性和安全性，将116名血红蛋白（Hb）≤11.0g/dL的受试者随机纳入4个剂量组（0.7,1.0,1.5和2.0 mg/kg），罗沙司他组与安慰剂组纳入人数比约为3∶1，每周两次（BIW）或每周三次（TIW）给药，持续4周，随访12周，通过平均HB水平较基线的变化（ΔHb）和ΔHb≥1.0 g/dL患者的比例评估疗效；6周后1.5 mg/kg和2.0 mg/kg剂量组中ΔHb显着高于安慰剂组。ΔHb≥1.0 g/dL的比例与剂量相关，0.7 mg/kg、2次/周组ΔHb≥1.0 g/dL的比例为30％，0.7 mg/kg、3次/周组的比例为58%；2.0 mg/kgBIW和TIW组的比率均为100％，而安慰剂组仅为13％。研究结果表明相比于安慰剂组，罗沙司他可以显著地增加NDD-CKD肾性贫血患者Hb的水平，并且疗效与剂量相关[25]。
另一项II期临床研究将145例HB≤10.5 g/dl NDD-CKD患者随机分为6组，每组约24名，每组患者使用不同的罗沙司他的起始剂量（低、中、高）和频率（每周两次或三次），禁止静脉注射铁剂，部分患者口服补铁，治疗持续时间为16或24周；主要疗效指标是第17周（治疗16周后）HB较基线增加≥1.0 g/dl，血红蛋白≥11.0 g/dl的患者比例；次要指标包括HB平均变化量，铁利用率和血脂变化；研究结果发现HB相对于基线的平均变化与C-反应蛋白无关，同时发现罗沙司他可降低总血清胆固醇水平，无论炎症或初始铁状态如何，罗沙司他可潜在地纠正贫血，同时降低NDD-CKD患者的铁调素和胆固醇水平[26]。
Provenzano等开展了一项随机对照的Ⅱ期临床试验，评价罗沙司他的有效性和安全性；该研究包括两部分，纳入的患者至少经EPO维持Hb水平4周，禁止静脉注射铁；第一部分比较罗沙司他和EPO的疗效，包含54名患者，罗沙司他组与EPO组纳入人数比为3:1，罗沙司他组给药频次为3次/周，共给药6周，EPO组延续起始剂量；第二部分研究最佳罗沙司他最佳起始剂量，包含90名患者，罗沙司他组依次分为6种不同的起始给药剂量，共给药19周；第一部分及第二部分的有效指标分别为Hb增加量≥0.5 g/dL以及治疗最后4周内Hb≥11.0 g/dL；第一部分研究中，罗沙司他组有效率为79%，EPO组有效率为33%，罗沙司他组给药剂量在2.0 mg/kg时，铁调素的下降水平比EPO组更显著；第2部分研究中，罗沙司他剂量约为1.7 mg/kg时恒定维持Hb水平，同时显著地降低胆固醇水平。所有受试者均未发生严重的不良反应，说明罗沙司他有效维持Hb的水平且耐受性良好[27]。
另一项开放、随机、临床试验评价罗沙司他治疗期间补充铁的作用。60名透析患者均服用罗沙司他治疗12周，随机分为不补充铁，口服补铁，静脉注射铁剂三组。HB的基线水平为（8.3±1.0 g/dl），无论基线铁补充状态，C-反应蛋白水平和铁剂补充方案如何，罗沙司他7周内HB显着平均增加≥2.0 g/dl。罗沙司他组的治疗效果在不补铁组的Hb增加量比补铁组略小，静脉补铁状态下，铁调素水平下降相对于不补铁或口服补铁组降幅更小。结果表明罗沙司他能很好地耐受并纠正透析患者的贫血，同时可降低血清铁调素水平，无需额外静脉注射铁剂[28]。
最近陈等人报告评价罗沙司他治疗NDD-CKD和透析依赖性慢性肾脏病患者（dialysisdependentchronickidneydisease，DD-CKD）的安全性和有效性。该试验包括对91名NDD-CKD患者的双盲研究和87名DD-CKD患者的开放性研究。NDD-CKD患者以2:1的比例随机分为安慰剂组和罗沙司他组（低剂量和高剂量方案分别为1.1-1.75 mg/kg和1.50-2.25 mg/kg）。DD-CKD患者以3:1随机分为罗沙司他组（低中高剂量方案为依次为1.1-1.8 mg/kg、1.5-2.3 mg/kg和1.7-2.3 mg/kg）和EPO组。
在NDD-CKD研究中，低剂量组中80.0％的受试者和高剂量组中87.1％受试者Hb从基线增加≥1 g/dL，而安慰剂组仅为23.3％。在DD-CKD研究中，5-6周后低、中、高剂量受试者的59.1％，88.9％和100％维持其Hb水平，而EPO治疗的受试者仅为50%。罗沙司他治疗的受试者中观察到胆固醇显着降低，血清铁，总铁结合能（Totalironbindingcapacity，TIBC）和转铁蛋白稳定或增加。
在NDD-CKD研究中，所有罗沙司他治疗组的铁调素水平显着降低，而安慰剂组无变化。在DD-CKD研究中，与EPO处理组相比，罗沙司他组中，铁调素水平以剂量依赖性方式显著降低[29]。
3.3 III期临床研究
目前全球有多项关于罗沙司他的三期临床研究，证实罗沙司他在NDD-CKD和DD-CKD患者中有效性和安全性。中国最近完成了两项III期临床研究，一项随机双盲安慰剂对照研究包括151ND-CKD受试者，第8周末，罗沙司他组达到主要终点，Hb水平较基线的改变明显优于安慰剂组（1.9 g/dlvs-0.4 g/dl），达到Hb反应（较基线增加≥1g/dl）的患者比例也明显高于安慰剂组（84.2%vs 0.0%）。另一项随机开放对照研究包括340例透析病人，26周初始治疗期内，最后5周平均Hb水平较基线的改变显示，优效性分析表明，罗沙司他组平均Hb增加明显高于EPO组（0.75 g/dl vs 0.46 g/dl）[30]。上述研究数据显示，罗沙司他对CKD透析与非透析患者的肾性贫血均有显著疗效。
4安全性和耐受性
罗沙司他属于生化药物，相比基因重组药物红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）不良反应较少，口服给药依从性高，在短期内发现具有良好的耐受性[25-29]。罗沙司他治疗组不良事件与安慰剂或对照治疗组相似或稍高，并且大多数报告的事件都是CKD人群，无死亡事件与罗沙司他治疗有关。罗沙司他治疗的患者中有6％-20％出现腹泻。
高血压是ESA治疗可能产生的副作用；只有少数患者用罗沙司他治疗后报告血压控制恶化。研究发现一例急性胰腺炎可能与罗沙司他治疗有关[28]。一名患者在罗沙司他治疗期间心电图发现一度房室传导阻滞，但在治疗结束时恢复正常[27]。III期临床研究结束时将提供罗沙司他长期的安全数据。目前为止正在进行的III期临床试验均未出现因不良反应而中断的问题。
5总结与展望
传统的肾性贫血治疗局限于铁剂和ESAs，只能分别解决红细胞生成过程中的一个方面，即升高血循环中的铁或超生理浓度的EPO，不仅疗效有限，还存在依从性、铁过载、EPO抵抗、胃肠道及心脑血管不良反应等问题。罗沙司他作为首个口服HIF-PHI药物，可通过多重机制对肾性贫血的多个致病因素进行综合调控。一方面，HIF-PHI模拟细胞内缺氧促进生理浓度范围内内源性EPO生成；
另一方面，还可以改善铁的吸收利用，降低铁调素水平，克服炎症对红细胞生成的抑制。罗沙司他突破治疗肾性贫血的瓶颈，与ESAs相比，它在较低的EPO水平诱导红细胞生成。从机制上来看，相比传统EPO药物具有明显优势。虽然罗沙司他的初始安全性和有效性数据令人鼓舞，但HIF能激活很多低氧反应性基因的表达，可能引起一系列不良反应，如异常血管增生、代谢紊乱及心血管不良反应等[31]。因此该类药物的长期安全性仍需要进一步大型临床研究进行验证。
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