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摘要：特应性皮炎是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。本病的病因及发病机制尚不明确，涉及遗传、免疫、感染、环境等多种因素。 最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮炎及剧烈瘙痒，常伴发过敏性鼻炎和哮喘。由于特应性皮炎的发病率逐年增高，诊断标准多样，治疗 具有挑战性，因此成为研究的热点。本文对近几年报道与AD发病机制相关的遗传学及表观遗传学机制，屏障功能障碍、免疫学异常及AD与 维生素D及组胺H4受体的最新进展进行综述。
关键词：特应性皮炎；发病机制；研究进展
本文引用格式：张琦，禹卉千.特应性皮炎发病机制的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(30):121-123.
Advances in Pathogenesis of Atopic Dermatitis
ZHANG Qi1, YU Hui-qian2*
(l.Jinzhou Medical University Henan People S Hospital Graduate Training Base, Zhengzhou Henan; 2.Depar^ment o^f Dermatology, Henan People SHospital, Zhengzhou Henan)
ABSTRACT: Atopic dermatitis is a kind of chronic recurrent inflammatory skin disease. The etiology and pathogenesis of this disease are not clear. It caused by the complex interaction of genetic, immune, infection, environment and mental factors. The basic features of atopic dermatitis are xerosis cutis, chronic eczematous dermatitis and severe pruritus. It was often associated with allergic rhinitis and asthma. Because of the incidence of atopic dermatitis is increasing year by year, the diagnostic criteria are diverse, and the treatment is challenging. Therefore, it has become the focus of research. This article reviews the recent advances of the genetics and epigenetic mechanisms associated with the pathogenesis of AD, barrier dysfunction, immunological abnormalities, and recent advances in AD and vitamin D, histamine H4 receptors.
KEY WORDS: Atopic dermatitis; Pathogenesis; Research progress
0引言
特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种常见的慢性、复发 性、炎症性皮肤病，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮炎 及剧烈瘙痒，常伴有过敏性鼻炎和(或)哮喘，约40% -80%的 患者有家族过敏史。AD发病机制复杂，是遗传、免疫、感染、环 境等多种因素相互作用的结果。本文主要阐述AD的遗传及表 观遗传学机制、皮肤屏障破坏、免疫学机制、AD与维生素D及组 胺H4受体的研究进展。
1遗传学及表观遗传学
1.1全基因组关联研究
人类遗传变异中最常见的一类是单核苷酸多态性(SNP), GWAS成为全面研究SNP与复杂疾病之间关联性的有效方法⑴。 第一个关于AD的GWAS研究发现⑵其诱发因素是FLG相关基 因位点突变，同时确定一个新的易感区域位于染色体11q13.5
o 此后，多项研究证实FLG相关的基因位点，并发现多个新位 点，包括 5q22.1、20ql3.33、l)q31.1、19pl3.2、5q31 及位于染色 体 2q12 的 IL-1RL1、IL-18R1、IL-18RAP 位 点 等
o 2013 年， Ellinghaus等⑶确定4个新的AD易感基因位点，分别是4q27 (IL2/IL21)、11p13(PRR5L )、16p13.13(CLEC16A/DEXI)、 17q21.32(ZNF652 )
o 2015 年，Schaarschmidt 等
［4］在德国 AD 人群中发现2个新的易感基因位点分别是2q24.3和9p21.3
o目 前为止,AD相关GWAS中最有说服力的是一项国际合作研究⑸。 此研究不仅复制之前的16个AD风险基因位点，同时发现超过 11个新位点，其中包括CD207(胰岛蛋白)、PPP2R3C、IL-7R、 STAT3及ZBTB10相关候选基因。
1.2表观遗传学
miRNA介导的转录后调节是表观遗传学基因表达调控的 一种类型，环境因素可以诱导其表达。一项出生队列研究显示
［6］AD发展的危险因素是室内外污染，且越来越多的证据表明环 境因素通过基因组DNA修饰及miRNA作用机制调控基因表 达。已有一些研究在探讨miRNA是否参与AD的发病机制。 Sonkoly等
［7］首次应用miRNA微阵列比较AD患者和健康人皮 损，发现44个miRNAs具有显著差异，其中34个miRNA表达 下调，10个miRNA表达上调；作者进一步证实发现AD皮损区 浸润性T细胞中miR-155的表达显著上调。
此外，一项中国北方人群队列研究
［8］发现儿童AD患者血 清中miR-203和miR-483-5p表达显著上调；血清中miR-483- 5p的表达水平与AD及其他特应性疾病如鼻炎、哮喘显著相关。 2014年Ana Rebane等⑼研究发现AD皮肤慢性炎症与促炎基 因表达升高及激活角质形成细胞(KC )固有免疫反应有关，AD 患者KC及慢性皮损处miR-146a表达增加，且miR-146a可以 抑制大量前炎症因子表达。
2皮肤屏障功能破坏
AD患者皮肤屏障破坏导致经皮水分丢失量(TEWL )增加， 摄取更多过敏原,从而促发过敏及加重AD的炎症反应。屏障功 能受损也可激活血管内皮细胞，诱导黏附分子表达，从而促发皮 肤炎症反应。
2.1丝聚合蛋白(FLG)
FLG是皮肤屏障中参与KC终末分化,维持角质层水合作用 及皮肤表面酸性pH的一种主要蛋白质。FLG相关基因突变及 表达异常，致皮肤屏障功能受损，从而导致一系列皮肤疾病。携 带FLG突变基因的AD患者病情更严重、持久，且感染疱疹病毒 及过敏的几率更大。许多研究证实FLG最常见的无效基因突 变位点是R501X和2282del 4。一组中国AD的队列研究
［10,11］ 发现最常见的FLG突变位点是3321delA和K4671X
O2017年 Hye Rang On等人
［12］检测到AD患者中四个无效突变基因分别 是 S2889X, S3296X,3321delA, K4022X；其中最常见的 FLG 突 变位点是3321delA,其次为K4022X,与中国的研究结果类似；还 发现FLG基因突变与AD表型(如IgE升高、掌纹过多、特应性 疾病家族史等、显著相关。
2.2抗菌肽(AMP)
抗菌肽是皮肤固有免疫系统的主要效应分子,不仅能直接抑 制或杀灭病原微生物，还具有多种免疫活性。在其缺失时，皮肤 抗菌功能减弱，增加感染风险。AD患者Th2细胞因子表达水平 升高，从而抑制AMP的产生。此外，皮肤过度清洗和使用洗涤剂 也会使AMP明显减少，在富含脂质或皮脂腺的区域尤为显著
［13］。
2.3神经酰胺
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神经酰胺是皮肤屏障修复后期的主要效应物质，其含量的 减少可直接导致屏障修复的延迟，从而引起皮肤功能异常。瘙 痒类皮肤病患者的干燥皮损中神经酰胺的含量明显低于正常皮 肤，皮肤干燥引起谷氨酰胺转移酶失活，会进一步影响神经酰胺 和脂肪酸的脂化。研究表明表皮的神经酰胺含量与AD的临床 严重程度呈负相关，神经酰胺水平的降低可能是评估AD临床严 重程度的一个指标。 |
3免疫学机制
3.1 T细胞免疫平衡失调
AD发病机制中免疫失衡的关键分子是皮肤归巢记忆T细 胞。T细胞可分为CD4+T细胞和CD8 + T细胞两个功能亚型; 根据分泌的细胞因子不同，CD4 + T细胞又可以分为Thl和 Th2。其中Thl /Th2分化失衡引起细胞因子分泌异常在AD发 生发展中起重要作用。
3.1.1 Th1/Th2
Th2和Thl细胞因子与AD皮损发生关系密切，在急性AD 皮损处，主要是Th2细胞因子占优势的细胞浸润，活化的Th2细 胞释放IL-4, IL-13等细胞因子抑制抗菌肽产生，允许微生物入 侵和表皮屏障破坏，减少角质层脂质产生及诱发海绵水肿；在慢 性AD皮损处，主要是Thl占优势的细胞浸润，参与细胞介导的 炎症反应，并抑制Th2细胞产生IgE。在慢性AD患者Thl细胞 因子中，IL-la、IL-2和TGF-P表达减少；而IFN-丫，IL-l2,粒 细胞-单核细胞集落刺激因子表达增加。
3.1.2 Th17/Treg 失衡
Thl7细胞是一种新型辅助性T细胞亚群，主要通过IL- l7、IL-2l、IL-22等细胞因子发挥免疫调节作用，在免疫疾病的 发生、发展及转归中起决定作用。在AD皮损和血清中，Thl7 和IL-l7的表达与疾病严重程度相关
［14］，这种相关性在内源性 AD中更显著。最近一项研究
［15］发现内源性AD可以诱发更多 Thl7和Th22细胞的免疫活化。
调节性T细胞(Treg )下调机体针对外来抗原或自身抗原的 应答水平，从而维持机体免疫耐受。Foxp3是miR-31的靶基因， AD患者中miR-31可通过下调Foxp3的表达参与Treg细胞的 调节，从而诱发和加重炎症反应，因此miR-3l可能成为治疗AD 的一个新靶点。
3.1.3 Th22 细胞
Th22细胞可以通过产生IL-22和TNF-a诱导前炎症反应， 导致皮肤屏障损伤和表皮增生。研究证实血清中IL-22的表达 水平与AD严重程度相关，AD患者免疫微环境中以Th2/Th22 为主的细胞亚群是AD发病机制的关键因素。AD患者中金葡菌 外毒素、屋尘螨可以立即诱发IL-22分泌并放大皮肤慢性炎症 反应
［16,17］。此外，Th22细胞的作用取决于患者的年龄及疾病严 重程度。
3.2白介素及其相关细胞因子
彭戈等人
［18］对AD相关细胞因子的研究进展进行了详细的 总结。除 IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-lO、IL-l2、IL-l3、 IFN-y 外，近年来还发现 IL-l7、IL-l8、IL-22、IL-23、IL-25、 IL-3l、IL-32、IL-33、IL-37、TSLP、TNF-a、TGF-P 和趋化因子 在AD发病中有重要作用。
3.2.1 IL-9 和 IL-10
IL-9和IL-l。在炎症反应及自身免疫性疾病发挥重要作用， 一项来自韩国AD人群IL-9基因多态性SNP分析支持IL-9和 AD发病密切相关
［19］。IL-9和IL-lO基因拷贝数的变化可能会 增加AD易感性，这对于AD的筛查和预防具有重要临床意义。
3.2.2 IL-13
L-l3是Th2产生的主要细胞因子，其过度表达可以使嗜酸 性粒细胞、CD4+T细胞等聚集，从而引起炎症反应°IL-l3可以 抑制Thl分化，导致Thl/Th2免疫失衡
［201oSivaprasad等
［21］研 究发现IL-l3Ra2对皮肤具有重要的保护作用，推测IL-l3Ra2 可能是IL-l 3诱导人类皮肤炎症的内在调节器，并可能成为治 疗特应性疾病的新靶点。此外，研究发现AD患者IL-l3水平的 显著增高与血清IgE的升高相关。Hong等回研究表明，IL-l3 相关基因 rsl800925, rs2069743 和 rsl295686 与脐血 IgE 显著 相关。因此,早期发现脐血IgE易感基因可以为早期发现婴儿特 应性疾病提供新的生物学标记。
3.2.3 IL-23
IL-23是最近发现的一种促炎症细胞因子，通过与其受体相 结合，促进Thl7细胞的分化和增殖，并促进Thl7细胞分泌特征 性炎症因子IL-l7,从而构成IL-23/Thl7细胞通路，在自身免疫 性疾病的发生、宿主防御反应和变态反应性疾病中发挥作用发 展中起着重要作用。研究显示AD患者外周血中IL-23 mRNA 表达水平及其血清中含量均显著升高，提示IL-23作为Thl7细 胞促分化因子，在AD疾病过程中发挥作用。
3.3 B细胞
在AD真皮皮损处，B细胞可以提呈抗原至CD4+T细胞及 活化T细胞。此外，Th2型细胞因子IL-4可以促进B细胞免疫 球蛋白的转化，从而诱导粘附分子表达。此外,滤泡辅助性T细 胞(TFH)在B细胞分化和抗体的产生中起到至关重要的作用。 Krisztina Szabo等人
［23］最新研究发现在儿童AD患者中循环 TFH样细胞的百分比及绝对数显著增加；TFH细胞产生的细胞 因子IL-2l水平也升高，并与儿童患者的SCORAD指数呈显著 的正相关。这对进一步探索AD不同表型的TFH细胞起到关键 作用。
3.4 肥大细胞(Mast Cell，MC)
肥大细胞在AD发病机制中的作用尚不完全清楚，在AD慢 性皮损处可以见到MC的数量增加。MC参与AD的发病机制， 不仅通过释放炎症介质，而且直接调节各种炎症细胞的募集和 活化。肥大细胞CD40配体与B细胞表面CD40相互作用，在 IL-4的作用下促进B细胞发育及IgE合成。最近的一项研究表 明
［24］, MC基因敲除小鼠易出现严重的AD样皮肤炎症，提示MC 在AD的发展中可能起保护作用。
3.5嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞
AD患者的血清和皮损中嗜酸性粒细胞的数量增加，嗜酸性 粒细胞脱颗粒释放多种炎症介质参与AD发病；组织中嗜酸性 粒细胞与AD严重程度相关。而嗜碱性粒细胞表达Fee RI,与 IgE结合后脱颗粒。在AD小鼠模型中，嗜碱性粒细胞在Th2及 IL-l8产生的免疫应答中发挥作用，也可以通过释放IL-4,促进 固有淋巴样细胞-2(ILC-2)的招募和增殖［鞫。此外，最近研究
［26］发现AD患者嗜碱性粒细胞中NOD2的表达下调。
4 AD与维生素D
近年来，AD与维生素。_的相关研究逐渐增多。20l5年， Bo Ram Cheon 等
［27］研究显示 AD 组 l,25-(OH)2-VitD3 平均水 平显著降低，在中重度AD患者中更显著。此外还发现AD患者 SCORAD指数与血清l,25-(OH)2-VitD3水平呈负相关，而与总 嗜酸性粒细胞计数及总IgE水平呈正相关;且中重度AD患者总 嗜酸性粒细胞计数水平显著增加°20l6年Jana Hallau等㈣研 究结果显示在重度AD患者中Cyp24al rs2248359(C)显著表达， 且Cyp24al及Cyp27bl的单倍型与AD相关°20l7年Maria Blomberg等㈣进行的一项研究表明，孕妇产前l,25-(OH)2- VitD3水平降低与儿童早年患AD的风险增高相关，且早期儿童 摄入VitD较少可以使疾病持续迁延至中期。
5 AD与组胺H4受体
组胺H4受体在组胺受体家族中发现最晚，在免疫应答、变 态反应性疾病中发挥重要作用，目前已有H4受体拮抗剂相关的 临床试验用于治疗过敏性及免疫炎症性疾病
［301o 20l5年张璋等 时研究总结组胺H4受体在AD发病中的作用,发现组胺H4受 体参与了 AD发病机制的多个环节，并在瘙痒、炎症、免疫调节等 环节中起重要作用,有望成为AD等变态反应炎症性疾病一个新 的治疗靶点。
6结语
综上所述，AD是一种多基因、多途径、多因素疾病，其发病 机制与遗传因素、表皮屏障功能破坏、免疫学异常及维生素D、组 胺H4受体等均密切相关。随着临床研究的不断深入，其发病机 制正不断完善，为今后治疗提供新的思路。
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