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摘要：早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)是一种发生于早产儿和低体重儿的血管增生性视网膜病变，占儿童致盲6%-8%
［1］0 近年来由于医护水平的不断提高，早产儿存活率不断上升，进而使ROP的发病率不断增加。传统治疗ROP的方法为激光治疗和冷冻治疗，效 果均不理想，目前ROP以手术治疗为主。近年来有较多关于药物治疗和基础研究的相关报道，我们现就ROP的治疗进展做一综述。
关键词：早产儿视网膜病；血管内皮生长因子；胰岛素样生长因子-1；促红细胞生成素；基因治疗
本文引用格式：罗慧敏，葛胜利，王理论. ROP治疗的研究进展［J］.世界最新医学信息文摘,2019,19(30):124-125,127.
0引言
早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)是早 产儿的一种严重并发症，系未成熟的视网膜血管在发育过程中 出现正常血管丢失、出现新生血管和纤维增生，多见于低出生体 质量、低孕周的早产儿⑵，轻者可以引起近视、斜视、弱视，严重 时可导致失明，需要及时发现和治疗［3-气 多数情况下，大部分 ROP均可自然消退，仅少部分病变进展为视网膜脱离或后极部 视网膜血管严重迂曲最终导致严重的视力损害⑸。近年来由于 新生儿重症监护病房水平的提高，出生体重低于1000g的超低出 生体质量儿存活率不断提高，同时ROP的发生率也相应增加［6］， 其快速增长趋势给社会带来巨大负担。但ROP的发病机制目前 尚未研究清楚，现在的观点普遍认为ROP是视网膜血管异常改 变的疾病，其病理生理过程主要分为以下两个阶段：1)血管关闭 和消失；(2)视网膜血管异常增生。对于3期及其以前的病变，可 以采取无血管区激光和冷冻治疗;对于晚期的病变，可以采用巩 膜扣带术或者玻璃体切割术治疗。
冷冻治疗是ROP最早的治疗方式，1980年成为ROP的治疗 标准［7］o研究显示，冷冻疗法可以使阈值病变的不良视网膜结局 风险降低并能使其功能得到改善［气采用冷冻疗法预防网脱时， 会使相应周边视野受损。冷冻治疗可能出现术后疼痛、结膜血肿、 结膜撕裂、视网膜前出血和玻璃体积血、心动过缓等并发症。
1990年出现了激光治疗，该方法具有方便，患儿易耐受，对 眼组织的损伤和全身应激少，远期疗效好等特点⑼。研究表明， 从ROP的视网膜解剖复位和视功能结果的比较，激光比冷凝效 果好。然而，激光光凝可能出现误伤角膜、虹膜和晶状体，眼内 出血，脉络膜破裂等并发症，甚至有遗漏病变区域，误伤黄斑等 严重并发症发生［9'11］o而且激光治疗所需设备费用较高，限制了 其在发展中国家的应用。
目前ROP治疗手段以手术为主。若患儿发生玻璃体牵拉或 视网膜脱离，则需要外路或内路手术进行治疗，如巩膜折叠术、 玻璃体切割术等。然而实践证明，手术治疗可能会造成视野缺 损、视力严重下降甚至失明等并发症［12］，手术效果不尽理想。
即使通过以上治疗，仍有约一半ROP患儿最终发生视网膜 脱离或黄斑皱嬖，最终严重影响视力，而且发生近视、斜视和弱 视的几率远高于足月儿。因此，寻找一种简单、微创、安全、有效 且适于推广的治疗方式已成当务之急。
1抗VEGF药物治疗
血管 内皮生 长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)是血管内皮特异性生长因子，目前已证实，VEGF是血管 生成的调控中心，是启动新生血管形成的必要物质。在氧诱导 视网膜病变(oxygen- induced retinopathy，OIR)模型急性期，因 高氧抑制VEGF- mRNA表达，VEGF生成减少，抑制了视网膜 血管的正常发育，已有血管丢失、内皮细胞凋亡，最终发生血管 闭塞；在晚期，视网膜相对缺氧，使VEGF分泌增多，进而导致大 量病理性新生血管生成和增殖［1%Sh】h等［14］发现，在ROP早 期应用外源性VEGF或PIGF-1(VEGFR1特异性增效剂)后，可 使血管内皮细胞凋亡减轻，已有血管闭塞减少。Konopatskaya 等［15］向高氧诱导的ROP晚期大鼠眼内注射VEGF亚型抑制剂 (VEGF165b)后，网膜新生血管显著消退。研究表明，在有视网 膜新生血管形成的患者玻璃体内，VEGF含量较正常人显著升 高。因此，抗VEGF药物可作为眼科新生血管性疾病的治疗方法。 目前已有报道将贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠等药物应用于 治疗ROP，但关于如何选择药物，尚无相关的对照研究。但相关 研究表明，哌加他尼钠只能阻止VEGF165,而贝伐单抗和雷珠单 抗可阻止VEGF - A的所有异构体，因此治疗新生血管的疗效 比哌加他尼钠更为明确。而关于安全性方面来看，贝伐单抗未 被美国FDA正式批准,但也经常用于治疗新生血管性眼病，也是 文献报道的最多的治疗ROP的药物，但近年来雷珠单抗的使用 逐渐增多。有学者认为玻璃体内药物注射后，血清中贝伐单抗 的浓度大于雷珠单抗［16一17］,而且其比雷珠单抗半衰期更长［18］,可 能会使早产儿发生全身并发症的风险增大。这是因为VEGF在 全身器官发育中起到了关键作用，抗VEGF药物玻璃体注射后 可以渗透到全身血液循环，影响其他器官发育［19］。也有报道抗 VEGF治疗能暂时抑制视网膜新生血管，但也会导致血管退化 ［20］，其远期疗效及相关副作用还需要进一步的基础研究和临床 观察，抗VEGF药物玻璃体注射后患儿视网膜厚度、视觉电生理 以及视功能情况等均需要较长时间的随访。
2胰岛素样生长因子-1
胰岛素样生长因子- 1(insulin- like growth factor-1，IGF- 1)对视网膜血管正常发育至关重要，能抑制多种刺激因子诱导 的细胞凋亡，是VEGF发挥效应的允许因子。实验表明，IGF-1 基因敲除大鼠，尽管VEGF存在，视网膜血管仍不能正常生长发 育。这表明，IGF-1是VEGF信号传导和正常血管发生的必要 条件，可部分解释因IGF-1不足诱导血管内皮细胞凋亡而产生 ROP急性期病变机制o IGF-1水平越低，ROP发病风险越高， 病变程度越重。用ROP患儿和正常早产儿的IGF-1、VEGF水 平比较，差异均有显著意义(P ［0.05)［21］o因此，在ROP早期，增 加IGF-1浓度对预防ROP具有重要意义。ROP晚期，婴儿器官 功能发育逐渐成熟，自身分泌IGF-1量不断上升，VEGF的水平 提高，刺激了大量新生血管异常增殖，从而加重了 ROP病情。在 ROP小鼠模型中，应用IGF-1受体拮抗剂，在VEGF水平不改变 的情况下，视网膜新生血管形成亦得到抑制。可见，在ROP晚期 降低IGF-1的水平，可以减轻增生性视网膜病变程度。因此，调 控早产儿体内IGF-1的水平，为ROP药物干预提供可行方案， 且其关键是把握治疗时间窗。在ROP急性期，补充外源性IGF- 1,可将早产儿血清IGF-1水平增加至宫内相当，使VEGF表达 增强，减轻原有血管退化和闭塞；在ROP晚期，利用IGF-1拮抗 剂、反义寡核苷酸或小干扰RNA(si RNA),可抑制VEGF的表达， 遏止新生血管异常生成，从而减少ROP不良预后。有研究表明， IGF-1可通过一氧化氮合酶-一氧化氮通路在细胞周期进程和 血管内皮细胞凋亡中发挥重要作用［2气胰岛素样生长因子结 合蛋白 3(insulin- like growth factor binding protein3, IGFBP3) 可以调节IGF-1的活性［23］,增加一氧化氮的生成修复血管，对 ROP有潜在的治疗作用［24］ o Lofqvist等［25］发现IGFBP3的血 浆水平较高的婴儿发展重度ROP的几率较少，认为提高血浆 IGFBP3水平可能会成为治疗ROP的一个新途径。
3促红细胞生成素
促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)是一种氧调节生长因子,不但能促进骨髓造血，还具有和VEGF相似的作用"I。在 OIR模型中发现,视网膜EPO的水平在初始阶段是较正常降低， 但在增殖阶段却显著升高仅7】。在OIR的第1阶段给予外源性 EPO可阻止早期血管退化，预防进一步的新生血管形成；第2阶 段注入外源性EPO反而新生血管化加强"I。有临床研究表明， 27个ROP四期患儿未控制眼的玻璃体EPO水平明显高于控制 眼，并且与VEGF的表达有显著的关系，表明EPO与ROP的发 病机制可能相关［29］O目前重组人促红细胞生成素(recombinant humanerythropoietin, rh EPO)已经被广泛的用于早产儿贫血的 治疗，但由于其和VEGF具有相似的作用，因此可能导致ROP的 发生。故rhEPO的安全性与用量和用药时间窗的把握还需进一 步的临床探索和研究。
4肿瘤坏死因子(TNF)
TNF-a在炎症和凋亡反应中起关键作用，抑制TNF-a可以 减少白细胞粘附、血管渗漏和内皮细胞凋亡。研究表明，TRF- Rp55和TNF-Rp57基因缺陷的0IR鼠上，TNF-a表达抑制可明 显减少氧疗后的新生血管形成程度
［30］o 个等"在TNF-a受四 缺陷鼠模型上研究了 TNF途径在ROP中的作用,结果表明TNF 途径缺乏使得深层视网膜血管网形成延迟。综上说明TNF-a在 ROP的发病中起到了重要的作用，抑制TNF-a的表达可能成为 治疗ROP的新思路。
5 口-3多聚不饱和脂肪酸
研究证实3-3多不饱和脂肪酸可抑制TNF-a保护视网膜, 3-3的含量增加，视网膜新生血管的生成减少，因此给早产儿补 充3-3多不饱和脂肪酸可能会降低ROP发生的几率"阶
6免疫和炎性介质
抑制炎性趋化因子和细胞黏附分子1,减少白细胞浸润， 可能使视网膜新生血管的形成减少。Hirano等河发现用质粒 siRNA下调细胞黏附分子1可减少视网膜和脉络膜新生血管的 形成，Dimaio等网研究发现，抑制血小板一内皮细胞黏附分子 la的表达对视网膜新生血管的形成有抑制作用。
7蛋白酶
Barnett等
［35］发现抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的表达， OIR动物模型中新生血管形成明显减少，但正常血管发育未受到 影响。MMP-2和MMP-9在ROP的发病中起到了重要的作用， 抑制其表达可能可以预防ROP的发生。Kramerov等
［36］的研究 发现蛋白激酶CK2与视网膜血管生成过程密切相关，在体内研 究中发现蛋白激酶CK2的表达变化与OIR模型中的视网膜新生 血管形成密切有关，其表达增强，新生血管生成增多，抑制CK2 表达可能血管增生性视网膜病变有治疗效果。还有研究表明， A 一激酶锚蛋白12(AKAP12)可能在ROP的发展中起到重要的 作用。
8氨基酸
新生儿出生后早期易发生氨基酸缺乏，因而行氨基酸补充是 有益的。Neu等"发现精氨酸一谷氨酰胺二肽(Arg-Gin)能明 显抑制人RPE细胞产生VEGF水平，并与剂量呈依赖关系；在体 内实验中也发现Arg-Gin使鼠OIR模型中的视网膜新生血管形 成明显减少，这与VEGF的表达减少有关。
9维生素E
维生素E(vit E)是抗氧化剂，可保护视网膜梭状细胞，拮抗 氧自由基损害，对氧疗引起的视网膜氧化损伤具有一定保护作 用。大剂量vit E在一定程度上可减轻ROP病变程度。有学者 建议对需氧治疗的低出生体重早产儿,在生后12h常规服用vit E预防ROP,但同时发现，用药后易发生坏死性小肠结肠炎，颅 内出血和视网膜出血等不良反应，故目前尚未将vit E作为防治 ROP的常规治疗方法。
10熊去氧胆酸
熊胆是中药明目方剂的重要成分,具有去翳功效，即可以抑 制血管形成和晶状体混浊。熊去氧胆酸是熊胆中的唯一活性成 分，目前临床上在新生儿科主要用于治疗胆汁淤积症，较为安全 有效
[38]o张国庆等
[39]证实，熊去氧胆酸可以抑制高氧所致视网 膜新生血管形成,显示了熊去氧胆酸在ROP治疗中的潜在价值。
11基因疗法
有研究表明，严重ROP和ROP的治疗失败与基因存在联系
[40]o基因治疗是从基因水平对ROP进行调控从而使蛋白表达发 生变化，进而使高氧后视网膜新生血管表达受到干扰，其研究前 景较为广阔，对预防和治疗早期ROP具有重大意义，但其目前仍 处于动物实验阶段，仍需更进一步的基础研究和临床实验。
综上，目前多数治疗方法处于研究阶段，且多具有早期预防 ROP发生发展的优点，如果能够将上述方法应用于临床，将有广 阔的前景。
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