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摘要：在乳腺癌的治疗中，前哨淋巴结活检已取代腋窝淋巴结清扫作为临床腋窝淋巴结阴性患者的腋窝分期手术。新辅助化疗可以使相当比例的淋巴结阳性乳腺癌患者实现病理完全缓解。前哨淋巴结活检用于新辅助化疗后达腋窝病理完全缓解的患者，以避免腋窝淋巴结清扫术。然而，在新辅助化疗后的患者中行前哨淋巴结活检存在争议。本文归纳相关文献，综述乳腺癌新辅助化疗后前哨淋巴结活检研究进展。
关键词：乳腺癌；新辅助化疗；前哨淋巴结活检；腋窝淋巴结清扫；病理完全缓解；假阴性率
本文引用格式：朱俊强,冯洪雨,张晶晶,等.乳腺癌新辅助化疗后前哨淋巴结活检研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):111-112.
Research Progress of Sentinel Lymph Node Biopsy after Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer
ZHU Jun-qiang 1,FENG Hong-yu 2,ZHANG Jing-jing 3,ZHANG Jing 2*
(1.Graduate School of North China University of technology,Tangshan Hebei;2.Gland surgery of Hebei People’s Hospital,Shijiazhuang Hebei;3.Graduate School of Hebei Medical University,Shijiazhuang Hebei)
ABSTRACT:In the treatment of breast cancer,sentinel lymph node biopsy has replaced axillary lymph node dissection as the staging procedure for patients with clinically node-negative disease.Neoadjuvant chemotherapy regimens achieve axillary pathologic complete response for a substantial proportion of node-positive breast cancer patients.Sentinel lymph node biopsy has emerged as an attractive strategy for identifying patients with axillary pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy who may safely avoid the morbidity of axillary lymph node dissection，however,the use of sentinel lymph node biopsy in patients who have received is controversial.This study summarizes the relevant literature and reviews research progress of sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer.
KEY WORDS:Breast cancer;Neoadjuvant chemotherapy;Sentinel lymph node biopsy;Axillary lymph node dissection;Pathologic complete response;False negative rate
0引言
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一[1]。作为腋窝淋巴结的标准评价方法，腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）在获取准确的腋窝信息的同时，术后引起上肢疼痛、水肿、感知功能障碍等并发症难以避免。阴性的腋窝淋巴结患者，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）可准确评估腋窝淋巴结状态，可以安全避免ALND。为争取手术及保乳的机会，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NAC）为患者带来希望，腋窝淋巴结阳性新辅助治疗后达病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR)的患者，前哨淋巴结活检评估腋窝淋巴结状态是否安全可行，是一直争议的问题。
1NAC后SLNB的意义
NAC最初用于局部晚期和无法手术切除肿瘤的乳腺癌患者，目前已经扩展到可手术的乳腺癌，其目的是降低肿瘤的分期，创造实施手术的条件和缩少手术范围以减小手术创伤达到美容效果，此外，还可通过肿瘤对新辅助化疗的反应，评估辅助治疗方案的有效性，指导后续治疗策略，新辅助化疗后达pRC的患者将具有积极的预后意义[2]。之前认为，临床上腋窝淋巴结阴性的患者应该接受SLNB，而淋巴结阳性的患者则需行ALND，随着NAC的不断发展完善及其对肿瘤的有效控制，这一观念正逐渐被质疑。对于NAC前腋窝淋巴结受累的患者，有22%-41%的患者在NAC后降级为阴性腋窝，在接受抗HER-2治疗的HER-2阳性患者中甚至更高[3-5]。NAC后SLNB已成为争论的话题，NAC后达pCR的患者是否拥有等同于阴性的腋窝一样只需行SLNB，此外，SLNB的最佳时机亦是争论的焦点。在NAC之前行SLNB可获得肿瘤在初治时的客观、准确的分期信息。然而，研究表明，新辅助化疗后的腋窝淋巴结状态具有更大的预测预后意义[6]，NAC可以消除某些患者的腋窝淋巴结转移，在新辅助化疗后达病理完全缓解的患者可能不需要ALND。因此，NAC之后行SLNB已经逐渐成为目前的发展趋势，NAC还为早期评估全身治疗的有效性提供了机会，化疗与临床和病理反应之间的相关性可以作为进一步局部区域和全身治疗的指导。
2NAC后SLNB的困境
尽管NAC后相当一部分的患者腋窝达病理完全缓解，但是NAC后SLNB可能并不准确，因为化疗导致的炎症或纤维化会破坏原有的淋巴引流通道，引起淋巴引流通道的解剖学改变，此外，在许多患者中，化疗的效果可能不均衡，也就是说，虽然前哨淋巴结中的肿瘤细胞被完全清除，但在非前哨淋巴结中可能仍然存在，这对患者的预后势必会带来不良影响。先前的研究表明，对于具有临床腋窝阳性淋巴结的患者，NAC后SLNB的检出率为77.0%-98.0%，假阴性率（false negative rate,FNR）为0%-33%[7-11]，各中心研究结果差异较大。我国学者甚至提出，NAC前腋窝淋巴结转移水平决定NAC后是否可行SLNB，其研究显示：腋窝为N1患者的前哨淋巴结检出率为93.9%，假阴性率为5.9%，而N2-3患者分别为73.9%和38.9%，因此认为SLNB适用于评估NAC之前为N1的腋窝淋巴结转移患者,但是，对于N2-3的患者，SLNB不能用作评估非前哨淋巴结状态的可靠指标[12]，但该研究样本量少，目前也缺乏对于N2以上分期乳腺癌的NAC后SLNB大样本研究，我国学者认为对于ALN阴性的可手术乳腺癌，如果ALN在NAC后临床上仍为阴性，则NAC后SLNB是可行的，但对于NAC前腋窝淋巴结阳性患者行SLNB由于其过高的假阴性率，SLNB需谨慎对待[13,14]。
3新辅助化疗后前哨淋巴结活检的可行性
NAC后SLNB，阳性腋窝较阴性腋窝假阴性率显著升高，这虽然在理论上可能会增加局部复发率，但对全身治疗决策没有影响[15]。当前，有关初始腋窝淋巴结阳性NAC后SLNB的主要问题不是其可行性，而是其准确性和安全性，如何筛选出NAC后更有可能达pCR的患者，最大限度提高前哨淋巴结检出率(identification rate,IR)降低假阴性率成为目前研究的关键。
3.1临床腋窝淋巴结阴性
最初，阴性腋窝SLNB为推荐的标准术式，Z0011结果显示，有1-2个前哨淋巴结阳性患者也可豁免ALND[16]。前哨淋巴结活检的适应证越来越广，多项研究证实，腋窝淋巴结阴性患者NAC后SLNB也更具合理性：MDAnderson癌症中心的一项研究中[17]，入组3746名患有临床淋巴结阴性的T1-T3乳腺癌患者，将首先接受SLNB治疗的患者（575例）与NAC后接受SLNB治疗的患者（3171例）进行了比较。前哨淋巴结检出率相似（97.4%与987%），FNR在两组中也相似（4.1%与5.9%）。GANEA研究是一项前瞻性的多机构试验，实验评估了cN0队列中NAC后SLNB的可行性，在130例cN0患者中，SLN识别率为95%，FNR为9%[18]。临床腋窝淋巴结阴性患者，NAC后的SLNB检出率及假阴性率均在可接受的安全范围内，准确评估腋窝淋巴结状态。
3.2临床腋窝淋巴结阳性
NAC后腋窝淋巴结仍为阳性，需行ALND。如何准确找到原转移的淋巴结并评估其治疗后的状态，提高前哨淋巴结检出率降低前哨淋巴结假阴性率成为目前研究的关键。NSABPB-18试验[6]结果显示，术中检出的前哨淋巴结数量与假阴性率之间存在明确的关系，切除3个及以上前哨淋巴结，假阴性率降至10%。Meta分析[7]将13项研究纳入标准，共纳入1921名患者，结果显示使用单一示踪剂假阴性率为19%，而双示踪剂为11%，当检出1个前哨淋巴结时，假阴性率为20%，检出2个时为12%，检出3个及以上时降为4%。新辅助化疗后的前哨淋巴结活检假阴性率可以通过有效手段降低至安全范围。ACOSOG Z1071研究[19]将203例腋窝阳性淋巴结放置标记夹进行标记；新辅助化疗后结果显示：当标记夹位于SLN时，假阴性率是6.8%，标记夹不在前哨淋巴结内时，假阴性率高达19.0%，没有放置标记夹和标记夹在术中未找到的病例，其假阴性率分别为13.4%和14.3%。上述研究证实：使用双示踪剂、对阳性淋巴结进行标记并于术中检出、检出至少3个前哨淋巴结能有效提高前哨淋巴结检出率降低假阴性率。此外，MD Anderson癌症中心进一步提出降低前哨淋巴结假阴性率的方式[20]：新辅助化疗结束后，在术前1-5天，在超声引导下将碘-125置于标记的阳性淋巴结内，在术前或术中将放射性同位素和/或蓝色染料置于标记的淋巴结中，结果发现仅切除标记的SLN时假阴性率为10.6%，同时切除标记的前哨淋巴结和被标记的淋巴结时假阴性率为2.0%。该方式为NAC后行SLNB的可行性及安全性提出了新的策略。虽然国外已有大量研究证实新辅助化疗后的前哨淋巴结活检是安全可行的，我国多数学者仍对此持谨慎态度，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)》[14]推荐对于新辅助化疗后腋窝降期的cT1-3N1乳腺癌患者，术中使用双示踪剂显像，对新辅助化疗前穿刺活检阳性的腋淋巴结放置标记夹并于术中检出3枚前哨淋巴结，经与患者充分沟通后可以避免ALND。基于国内外研究实验结果，对于新辅助化疗后腋窝降期的患者仅行SLNB是否可行，需结合指南及患者意愿，制定个体化的治疗策略。总之，新辅助化疗为避免ALND提供了更大的可能性。
4基于分子亚型的新辅助化疗与前哨淋巴结活检
精准医学时代强调乳腺癌的个体化治疗，乳腺癌分子分型的差异对应着新辅助化疗后的不同pCR率[21-23]。约35%的三阴性乳腺癌患者在NAC后达到pCR，而高达50%的HER2阳性ER阴性疾病患者通过联合HER2靶向药物如曲妥珠单抗实现了pCR。在曲妥珠单抗和多西紫杉醇中加入新辅助帕妥珠单抗可进一步改善HER2阳性乳腺癌中的pCR率；ER阳性的HER2阴性肿瘤患者的pCR率则低至8%[11]。这就意味着，乳腺癌不同分子亚型新辅助化疗后SLNB就有不同的检出率及假阴性率，根据乳腺癌不同分子亚型对新辅助化疗的敏感性差异，新辅助化疗与前哨淋巴结活检之间的先后顺序也许存在着一定的关联性，Shi等研究[24]认为，对于不同分子亚型的临床淋巴结阴性乳腺癌患者，前哨淋巴结活检与新辅助化疗的最佳顺序有所不同：对于激素受体阳性且HER2阴性患者，推荐先行前哨淋巴结活检后行新辅助化疗；对于三阴性或激素受体阴性且HER2阳性乳腺癌患者，推荐先行新辅助化疗后行前哨淋巴结活检。乳腺癌分子亚型是否能够指导新辅助化疗与前哨淋巴结活检顺序的问题，有待更多的大样本临床研究，在精准医学时代潜力巨大。
5展望
现在，辅助治疗决策越来越多地基于肿瘤生物学信息而不是淋巴结状态信息，腋窝手术的价值正受到越来越多的质疑。新辅助化疗后的前哨淋巴结活检是乳腺癌微创化治疗的里程碑，在未来，随着对肿瘤生物学认识的深入和化疗、放疗、靶向治疗等综合治疗及影像学技术的发展，对于新辅助化疗后达pCR的患者，新辅助化疗后借助影像学等无创手段结合乳腺癌分子亚型，准确判断淋巴结状态，部分乳腺癌患者也许可以免去SLNB，最终实现腋窝的无创化管理，以达到乳腺癌精准治疗的目的。
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