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摘要：前哨淋巴结定位作为一种淋巴结定位技术，在早期宫颈癌临床应用已引起广泛关注。淋巴结转移是宫颈癌患者复发和生存的重要预测因素，对有淋巴结转移的患者进行识别和适当的治疗是临床迫切需要。早期宫颈癌患者的标准手术治疗方法为根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术，大多数早期宫颈癌患者不能从盆腔淋巴结切除术中获益，宫颈癌手术治疗的大多数并发症与辅助切除和淋巴结肿大有关。前哨淋巴结活检的临床益处包括减少淋巴水肿，减少神经、大血管和输尿管损伤，减少失血和手术时间，通过超时效增加对转移淋巴结的识别，以及识别替代淋巴引流部位。前哨淋巴结在宫颈癌诊断中的可行性已被证实。
关键词：前哨淋巴结；淋巴结活检术；早期宫颈癌；临床应用
本文引用格式：蒙秀婷,韦珍,郭豪.前哨淋巴结活检术在早期宫颈癌临床应用研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):93-94,96.
Clinical Application of Sentinel Lymph Node Biopsy in Early Cervical Cancer
MENG Xiu-ting,WEI Zhen,GUO Hao
(Department of obstetrics and gynecology,Wuzhou maternal and child health hospital,Wuzhou Guangxi)
ABSTRACT:Sentinel lymph node localization,as a kind of lymph node localization technique,has attracted extensive attention in the clinical application of early cervical cancer.Lymph node metastasis is an important predictor of recurrence and survival of cervical cancer patients.he standard surgical treatment for patients with early cervical cancer is radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection,most patients with early cervical cancer cannot benefit from pelvic lymph node resection,and most complications of cervical cancer surgical treatment are related to auxiliary resection and lymph node enlargement.Clinical benefits of sentinel lymph node biopsy include reduced lymphedema,reduced neurovascular and ureteral damage,reduced blood loss and surgical time,increased identification of metastatic lymph nodes through overaging,and identification of alternative sites for lymphatic drainage.The feasibility of sentinel lymph nodes in the diagnosis of cervical cancer has been confirmed.
KEY WORDS:Sentinel lymph nodes;Lymph node biopsy;Early cervical cancer;Clinical application
0引言
前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是指恶性肿瘤发生淋巴转移所到达的第1站淋巴结[1]。SLN活检术可反映盆腔淋巴结的转移状况，有助于早期诊断宫颈癌，降低发病率和死亡率。及时诊断，预防癌症的进展，减少治疗的副作用是至关重要的。但如何提高病理检测前哨淋巴结的准确性、改善前哨淋巴结示踪方法、提高前哨淋巴结检出率和敏感性，促进SLN活检术在早期宫颈癌临床应用需进一步研究[2]。本文就SLN活检术在宫颈癌术中的临床应用研究进展进行综述。
1早期宫颈癌的生物学转移特性及医学社会心理模式发展需求
侵袭性宫颈癌是世界上大多数地区继乳腺癌之后妇女最常见的癌症类型，每年发现50万例新病例[3]。SLN是从最初的肿瘤引流转移的第一个淋巴淋巴，它表明癌症的进展在淋巴系统。因此，如果前哨淋巴结没有受累，其余淋巴结附近的肿瘤也应无相关转移，而不需要完整的淋巴切除术。一方面，小于或等于2 cm肿瘤的患者淋巴结转移的可能性在0-16%之间，而IB分期的患者淋巴结转移的可能性在15-31%之间。因此，大量前哨淋巴结检测阴性的患者不需要淋巴结切除，从而减少了淋巴水肿(10-15%)、淋巴细胞形成(20%以上)、神经血管损伤、血管血栓栓塞、感染等副作用[4,5]。该方法的另一个优点是通过分期对淋巴结转移的诊断水平较高(对转移的诊断和微转移的识别可提高25%)。此外，通过这种方法早期诊断癌症可以防止同时进行根治性手术和放疗，这对于保持年轻女性的生育能力非常重要[6]。因此，准确的术前和（或）术中评估淋巴转移状态的技术十分重要。在宫颈癌中，有关SLN活检的临床研究已被纳入宫颈癌美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)治疗指南，是一项非常具有应用前景的手术方法[7]。
SLN在宫颈癌诊断中的可行性已被文献证实[8]。文献报道近800例宫颈癌患者行SLN定位。在这些研究中，SLN的检出率为90%，总体转移性疾病的检出率为21%。当淋巴结盆地内确实存在转移时，SLN对转移性疾病的检测灵敏度为92%。这意味着<8%接受前哨淋巴结检测的患者将呈假阴性，这意味着淋巴结中存在转移性疾病，但前哨淋巴结对转移性疾病呈阴性。综合文献阴性预测值为97%[9,10]。支持SLN映射的可实现性和准确性。
2SLN显影方法、技术发展前景
SLN活检术是指术前或术中在瘤周注射某种生物活性染料或示踪剂，以判断肿瘤所引流的区域内的淋巴转移状态。目前生物染料最常用的是亚甲基蓝。放射性核素示踪法指术前1-2小时在宫颈瘤周部位注射以放射性元素锝Tc99（technetium-99m）作为显像剂标记的胶体，然后用仪器检测γ射线“热点”淋巴结为SLN。目前，放射性核素-生物活性染料联合示踪法是早期宫颈癌SLN活检术的一个有效可靠方法，可有效避免生物染料示踪法的较低检出率和放射性核素示踪法的辐射影响[11]。同时，新的SLN活检技术方法也被陆续在临床应用，如纳米炭悬浮液示踪法、吲哚菁绿（Indo cyanine Green ICG）荧光显像以及SLN与影像学检测方法等[2,12]。但关于SLN假阳性率的不足之处，临床也进行广泛研究。Rob等人进行了广泛的文献综述[13]，发现对于小于2cm的肿瘤，SLN检出率为95%，敏感性为100%，而对于>2cm的肿瘤，SLN检出率仅为80%，敏感性为89%。假阴性的结果更常见的是肿瘤>4 cm的大型肿瘤患者中，淋巴管作图往往不能识别SLN[14]。这可能是由于难以找到足够的注射部位，或由于碎片或肿瘤栓子阻塞淋巴通道，无法绘制物质到达淋巴结。
随着经验积累和技术提高，SLN中淋巴结阳性整体和双边检出率将继续提高。有研究从使用蓝色染料和/或放射性胶体作为绘图剂转向使用近红外成像的吲哚菁绿。该新技术提高了双侧检出率，双侧检出率为78%-86%[15]。由于我们很难达到理想的100%的双侧检出率，所以在任何半骨盆不匹配的情况下，始终进行完整的淋巴结切除术是很重要的。国家综合癌症网络(NCCN)只将前哨淋巴结活检作为早期宫颈癌外科治疗的一种选择，但也警告说，非定位的半骨盆必须进行完全的侧特异性淋巴结切除术[16]。即使是那些假阴性前哨淋巴结的患者也会被检测出宫颈外疾病，应考虑接受推荐的阳性淋巴结辅助放射治疗[17]。
在临床染色方法上也有较大发展，联合法可能是评价宫颈癌早期淋巴结病变最敏感的诊断方法。随着多学科发展，腹腔镜检查、放射性核素联合蓝色染料、免疫组化进步、PCR技术、HE等综合应用，临床可有较高的SLN检出率，体现出广阔的发展前景。
有学者报道，利用吲哚菁绿对宫颈癌进行SLN定位是可行的，具有较高的检出率。在肿瘤小于2cm的早期单独进行SLN活检可达100%的敏感性，而影像学检查无淋巴结病变。然而，对于大型或侵袭性肿瘤，我们必须谨慎地单独进行SLN活检。在LCG研究宫颈癌中，IB1阶段最为常见(61.17%)。所有病例中均至少检出一个单核细胞。双侧盆腔SLN中88例(85.44%)。每例患者平均SLN数为2.34。侧特异性为71.43%，特异性为100%，阴性预测值(NPV)为93.98%，假阴性率(FNR)为28.57%。对于影像学上淋巴结转移阴性且小于2cm的肿瘤，本研究显示侧特异性敏感性为100%，特异性为100%，NPV为100%，FNR为0%。肿瘤体积大(4厘米)，既往有电环切除史(LEEP)，浸润深度(50%)，镜下参数(PM)浸润，阴道扩张与SLN的假阴性检出率显著相关[18]。ICG作图技术比其他传统的[19]作图技术具有更多的优点，包括避免辐射暴露、无痛苦、低成本。Beavis等人对吲哚菁绿与SLN映射的研究表明，所有病例均至少检测到1个SLN，双侧SLN检出率为87%[20]。
目前，已有广泛报道宫颈癌根治术前行宫颈注射纳米炭混悬液示踪前哨淋巴结是非常安全、高效、可行的，纳米炭示踪技术检出前哨淋巴结转移的敏感性为80.0%、准确性为86.7%、特异性为88.0%。亚甲蓝示踪组检出前哨淋巴结转移的敏感性为33.3%、准确性为80.0%、特异性为87.5%。故纳米炭宫颈注射进行宫颈恶性肿瘤前哨淋巴结的检测技术优于亚甲蓝，是临床可行的[21]。
3SLN与早期宫颈癌微转移密切关系
淋巴结转移可分为大转移(MAC)(肿瘤沉积大于2毫米)、微转移(MIC)(肿瘤沉积大于0.2毫米，最大可达2毫米)和分离肿瘤细胞(ITCs)(肿瘤沉积不大于0.2毫米)[22]。这种分类适用于所有的肿瘤部位，这些不同类型的宫颈癌转移的临床影响尚未确定。SLN活检被认为在评估盆腔LN受累时比完整的PLND(淋巴结清扫术，PLND)更准确[23]。较高的准确率，表现为更频繁地检测到阳性的淋巴结，是对少量淋巴结进行强化病理评估的结果。这种病理超分化增加了发现较小转移的可能性。对于病理学家(病理科)来说，这是一项费时费力的技术，不能适用于所有盆腔淋巴结系统的PLNDs。
已有研究表明，非前哨性盆腔淋巴结的转移累及部分单侧淋巴结转移患者，仅有MIC累及。如果在没有系统PLND的情况下进行SLN活检，这些淋巴结阳性病例在没有超敏化的情况下是无法检测到的。因此，SLN活检替代PLND的先决条件之一就是要统一超astaging方案。最低限度的标准应包括对所有单核细胞的完整处理，如果在初始切片上未发现转移，应检查多个水平和细胞角蛋白免疫组化染色，以便尽可能多地检测小的MAC和MIC。SLN活检替代PLND的肿瘤安全性尚未得到充分的前瞻性试验的证实。大多数可用的数据来自于将SLN活检与系统PLND结合起来的逆行研究，这些研究使用了不同的SLN超astaging方案。由于这些研究中的其他盆腔LN是用标准的病理方案评估的，所以在SLN阴性的情况下MIC/ITC的风险尚需进深入研究[24]。
在妇科和非妇科恶性肿瘤中，微转移的发生率为8%-20.7%[25]。在使用或不使用前哨淋巴结技术的宫颈癌手术治疗患者中，MM的平均频率为12.9%(3.8-23.9%)[26]。荷兰研究人员比较了2700多名乳腺癌患者：856名没有接受任何系统辅助治疗的淋巴结阴性患者；未接受任何全身辅助治疗的856例ITC或MM患者；995例ITC或MM患者接受了辅助全身治疗[27]。Horn等人评估了894例I-IIB状态宫颈癌的MM证据，并将其无复发生存率与淋巴结阴性患者进行了比较。与淋巴结阴性的患者相比，大转移和微转移患者的RFS明显降低[28]。该研究的作者得出结论，微转移性疾病是一个独立的预后因素，可能是辅助治疗的候选因素。
近年来，有学者通过联合应用连续切片、免疫组化、分子技术等并通过前瞻性研究探索前哨淋巴结微转移的临床意义。宫颈癌前哨淋巴结微转移检测可检出“隐匿性”转移，建议对此类患者加予适当的辅助治疗，对早期宫颈癌患者个体化治疗有指导意义。探索敏感有效的微转移检测方法和标志物是目前研究的一个重要方向[29]。
4SLN联合应用腹腔镜技术在早期宫颈癌应用
在早期宫颈癌中，大多数SLN活检研究的检出率为95%-100%，假阴性率(FNR)为0 8%，阴性预测值(NPV)为97-00%[30]。尽管有这些良好的结果，但仍有争议，因为在大型宫颈癌患者中FNR相对较高[31]。
目前，随着新兴学科发展，多学科协同协调融合发展，为SLN实现高检出率和低假阴性率，促进SLN在临床广泛应用、迅猛发展提供强有力的技术支持，体现出广泛的临床应用前景。早期宫颈癌的前哨淋巴结活检术是目前认为比传统盆腔淋巴结清扫术更具优势的手术方式。而纳米炭是此过程中识别前哨淋巴结具有前景的示踪剂。有研究指出，结合腹腔镜技术，应用纳米炭检测SLN的识别价值中，SLN检测的灵敏度为可达75%(6/8)，准确性为100.0%(38/38)，阴性预测值为100.0%(29/29)。早期宫颈癌SLN的转移状态同盆腔淋巴结真实转移状态一致性较高[32]。前哨淋巴结示踪技术受宫颈肿瘤大小、临床分期、术前辅助化疗等多种因素的影响，最常见的部位分别为髂外、闭孔和髂内，其次为髂总、腹主动脉旁区、骶前区及宫旁。前哨淋巴结总体检出率为95.18%，双侧检出率为80.72%；检测的灵敏度、特异度、准确性分别为100%、96.92%、97.47%、假阴性率为0%，阴性预测值均为100%。宫颈癌根治术前行宫颈注射纳米炭混悬液示踪前哨淋巴结是非常安全、高效、可行的，进而指导临床宫颈癌精准手术治疗[33]，具有良好的临床应用前景。
综上所述，早期宫颈癌患者的淋巴造影和SLN活检具有较高的敏感性、阴性预测值。该技术可降低血管损伤、淋巴囊肿形成和淋巴水肿等并发症的发生率，替代全淋巴结切除术是合理的。采用淋巴作图和SLN活检可作为评价早期宫颈癌患者局部淋巴结的标准方法。目前，如何确定前哨淋巴结检出率、预测淋巴结转移状态的准确性、以及病理学超检测提高宫颈癌初次手术时微转移和肿瘤细胞的检测但仍需进一步研究发展。
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