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摘要：糖尿病和恶性肿瘤是目前威胁全世界人类身体健康的两大非常常见慢性非传染性疾病。既往流行病学证据表明糖尿病患者某些消化系统的恶性肿瘤的发生率及死亡风险均明显增加，然而目前其具体的机制不是很明确。笔者就近年来发表的研究糖尿病患者易患消化系统恶性肿瘤的相关机制的相关研究进展做一综述。
关键词：糖尿病；消化系统；恶性肿瘤；作用机制
本文引用格式：韦家索,彭涛.糖尿病患者消化系统恶性肿瘤多发的相关机制[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):48-49.
0引言
糖尿病和恶性肿瘤是目前威胁人类身体健康的两大常见慢性非传染性疾病，它们的发病人群正在呈逐年增多。研究表明，2010年全球范围内约有2.85亿的糖尿病患者，而这个数字在未来的20年内预期可能达到4.39亿[1]。近年来，恶性肿瘤的发病率和病死率也呈逐年上升态势[2]，糖尿病引起的高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管意外等已引起人们足够的重视，而在传统的研究领域中，糖尿病与恶性肿瘤并没有很多交集。但在2010年，美国糖尿病以及癌症两大学会（ADA）以及美国癌症学会(ACS)两大学会联合发表声明指出：糖尿病患者具有多发恶性肿瘤的风险，表明了糖尿病与恶性肿瘤之间的存在着复杂的关系[3]。而国内外流行病学研究也表明，糖尿病人群中结直肠癌的患病率明显增加。Seow等[4]对63257例新加坡华裔居民进行了前瞻性调查，发现糖尿病患者发生结直肠癌的危险性明显增加（50%）。胡水清等[5]采用病例对照的方法，研究结论提示糖尿病是结直肠癌患病的独立危险因素。目前大量流行病学的研究也发现，糖尿病能够增加消化系统恶性肿瘤如胃癌、肝癌、结直肠癌等的发生风险。但具体作用机制目前暂不清楚，本文就糖尿病与消化系统恶性肿瘤之间的可能的作用机制进行初步的探讨研究。
1胰岛素及胰岛素样生长因子对肿瘤影响
目前研究表明，胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）轴在糖尿病会导致恶性肿瘤的起病中有着十分重要的作用。胰岛素/IGF轴是具有调节组织细胞代谢、增殖、分化、凋亡等一系列功能的完整网络系统[6]。胰岛素/IGF轴主要包括配体胰岛素、胰岛素一号增长因子（IGF-Ⅰ）、胰岛素二号增长因子（IGF-Ⅱ），具备有调节功能的胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）和其相关的蛋白，胰岛素受体（IR）、胰岛素样生长因子受体（IGFR）以及受体后信号转导通路等所组成整个具备完整功能的系统。胰岛素受体A作为主要介导有丝分裂的信号，在机体的胚胎细胞和多种恶性肿瘤细胞上具有明显的表达优势，而胰岛素受体B则在机体内已经分化成熟的细胞上表达具有优势，主要激活代谢信号的通路[7]。IR、IGF-IR以及杂合受体都隶属于酪氨酸蛋白激酶受体家族系统，这些受体与配体结合后可以发生自身磷酸化进而具有酪氨酸激酶的活性，与胰岛素受体底物（IRS）结合后使IRS磷酸化，磷酸化的胰岛素受体底物募集下游的生长因子结合蛋白2（Grb2）以及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），进而使PI3K-蛋白激酶B/Akt（PKB）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）以及Ras-Raf-MAPK两条主要信号通路进一步得到激活，在调控细胞周期变化、促进机体细胞增殖以及抵抗细胞凋亡等方面有十分重要的作用。人类的第10号染色体所失缺的磷酸酶以及张力蛋白（Tensin）同源基因为抑癌基因，张力蛋白可以使PI3K去磷酸化从而抑制下游通路，抑制MAPK信号，和细胞周期素D互相作用，进一步影响机体细胞的生长及细胞周期的进程。机体内绝大多数的癌细胞都有IR存在，并且几乎所有的恶性肿瘤细胞也有IGF-IR存在，而且恶性肿瘤细胞上的杂合受体（特别是IR-A异构体）具有优势表达。高浓度的胰岛素可以激活IGF-IR，并且可以进一步促进IGF-I的生物合成，抑制类胰岛素生长因子结合蛋白1（IGFBP1）以及类胰岛素生长因子结合蛋白2（IGFBP2）的表达作用，这些过程可以导致具有生物活性的IGF-I水平在机体循环及组织中明显增高[8]。目前研究表明，胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）轴在糖尿病导致恶性肿瘤的发生发展中发挥着了举足轻重的作用，但是其具体的分子作用机制还不是很清楚，仍有待进一步的探索以及研究加以证实。
2高血糖对肿瘤的影响
糖尿病患者的器官在血糖值偏高的情况下，长期处于一种慢性的刺激，机体内大部分细胞在正常的生理情况下是通过葡萄糖的有氧氧化分解途径来获取所需能量的，但是恶性肿瘤细胞和正常机体细胞的糖代谢获能情况则不同，癌细胞获能方式主要表现为糖酵解，癌细胞活跃的糖酵解使其对葡萄糖存在亲和力[9]。葡萄糖除了作为机体的主要的能量来源外，它还参与机体内能量的储存以及转运。机体内的肿瘤细胞的生长速度在糖尿病患者长期高血糖状态以及高游离脂肪酸状态提供了所需能量后会明显加速。此外，糖尿病患者的细胞毛细血管基底膜在长期的高血糖状态增厚，使毛细血管基底膜通透性明显减弱，进而导致存在于线粒体上的正常呼吸酶功能受损，影响组织细胞正常的呼吸过程，使得细胞的无氧糖酵解过程加强，细胞借糖酵解产生的能量来维持其生长和代谢。机体充分代偿呼吸酶系统的受到损伤，使机体正常的组织细胞转化为恶性肿瘤细胞[10]。然而正常机体内糖的有氧氧化代谢所产生的ATP量比糖酵解过程时明显增多，糖酵解过程是一种极低效的能量供给方式。机体内正常呼吸系统的损伤在细胞无氧糖酵解的增强的情况下得到了充分的代偿，但也使组织正常细胞变为恶性肿瘤细胞，也有细胞实验表明，葡萄糖剥夺诱导恶性肿瘤细胞的死亡[11]、高血糖可以促进恶性肿瘤细胞的发生发展[12]。临床前瞻性研究[13]显示血糖升高增加多种癌症风险，此外，糖尿病还会增加结、直肠癌短期和长期死亡风险，影响直肠癌患者对辅助疗法的反应，增加化疗并发症及癌症复发的可能[14-15]。
3免疫系统对肿瘤的影响
正常机体宿主抵抗恶性肿瘤发生主要包括体液免疫、细胞免疫以及细胞因子这三大类免疫机制。而胸腺依赖性T淋巴细胞在机体细胞所介导的抗肿瘤免疫机制中所起的作用是十分重要。在正常的情况下，T细胞具有促进或者抑制肿瘤细胞生长这两种截然不同的作用，而T细胞作用的选择主要取决于它们的效应功能[16]。研究表明之所以机体内即使出现免疫源性很高的转化细胞但仍然能够顺利逃脱宿主的体液免疫、细胞免疫以及细胞因子等免疫监视作用，主要是由于糖尿病患者的免疫监视作用在因糖尿病引起细胞免疫调节功能的混乱、T淋巴细胞的亚群比例明显失调的情况下减弱，从而使得转化细胞得到存活、增生，继而诱发恶性肿瘤的发生发展。
4药物对肿瘤的影响
目前有研究发现，胰岛素以及胰岛素促泌剂可以增加肝癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌等消化系统恶性肿瘤的发生风险[17-18]。胰岛素类似物对有丝分裂较强的促进能力可以诱发恶性肿瘤的发生，在使用胰岛素类似物治疗糖尿病的过程中，细胞的增生、增殖的速度在治疗药物的促有丝分裂的作用下会明显加快，特别是对于机体内部分有缺陷的增殖细胞，而细胞的过度增殖则会诱导恶性肿瘤的发生发展。而Bhalla等[19]的研究表明：二甲双胍可以减少机体内某些脂肪生成酶的表达，从而抑制脂质的合成。同时，二甲双胍可以通过介导脂质合成相关转录因子SREBP1C的异位表达恢复机体脂质生成基因的表达，缓解其介导的生长抑制作用。
这一作用机制表明，首先，二甲双胍对于部分脂质合成增加的消化系统恶性肿瘤患者具有一定的治疗效果。其次，二甲双胍具有改善胰岛素抵抗的作用，从而可以减少高胰岛素血症所带来的相关导致肿瘤发生的风险。
5其他
目前研究未能完全明确糖尿病患者肿瘤高发的作用机制，除上述可能机制外，还可能和机体一些微量元素水平的异常以及人体内激素水平变化等有关系。此外，有一些糖尿病患者长期口服某种降糖类药物，可导致胃肠道正常的消化、吸收及排泄的功能发生障碍，导致机体内的致癌物质在消化道累积，对肠壁形成长期的刺激，从而诱发消化道恶性肿瘤的发生发展。而糖尿病患者常合并糖尿病神经病变，引起神经传导速度下降，肠道内容物排空时间延长，导致肠道细胞与肠道内容物致癌物质接触时间延长，如胆酸、醋酸按等，增加了结直肠癌的患病危险[20]。
糖尿病患者的消化系统恶性肿瘤发生率较高，然而目前相关研究未能完全明确出具体的作用机制，可能包括胰岛素，胰岛素样生长因子，高血糖状态，免疫因素，药物因素等。而就目前我们对于糖尿病和恶性肿瘤之间某些共同危险因素的了解，积极改变生活习惯如戒烟、加强运动、低脂高纤饮食、减轻体重等，这些都可以同时达到预防糖尿病和恶性肿瘤发生的作用。我们在平时的临床工作中，在治疗糖尿病患者时，除了加强对患者血糖的控制、预防各类急慢性并发症发生的同时，也应加强对恶性肿瘤的定期筛查，特别是对于长期使用胰岛素以及胰岛素类似物治疗的患者或者有消化系统症状如食欲减退、腹胀、大便习惯或者性状改变等应该引起我们足够的重视，早期对消化系统的恶性肿瘤进行筛查，进而能够早期发现恶性肿瘤，早期治疗，提高患者的生存质量。
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