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摘要：近年来，随着对肿瘤的研究不断深入，转化生长因子β诱导基因(transforming growth factorβinduced gene，TGFBI)被发现在多种肿瘤中均有表达，且不同程度的参与了肿瘤的发生、发展及预后。本文从消化道肿瘤的角度出发，阐述其与TGFBI表达的关系。为消化系统肿瘤的筛查、诊治、预后评估提供思路。
关键词：转化生长因子β诱导基因(TGFBI0)；消化系统肿瘤；表达水平
本文引用格式：赵琳,王学红.消化系统肿瘤与TGFBI的表达相关性的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(61):109-110.
Research Progress on the Expression of TGFBI in Gastrointestinal Cancers
ZHAO Lin,WANG Xue-hong*
(1.Qinghai university,Xining Qinghai;2 Qinghai University Affiliated Hospital,Xining Qinghai)
ABSTRACT:In recent years,with the research of tumors in depth,transforming growth factorβinduced gene(TGFBI)was found to be expressed in a variety of tumors,which is associated the occurrence,development and prognosis of tumors.This article reviews on the expression of TGFBI from different kinds of digestive system tumors.To provides insights for screening,diagnosis,treatment and prognosis of digestive system cancers.
KEY WORDS:Transforming growth factorβinduced gene(TGFBI);Digestive system cancer;Expression level
0引言
随着人们生活习惯的改变、饮食结构的变化、医疗诊断技术的不断提升等多种因素综合作用，使得全球恶性肿瘤的发病率呈现持续性升高趋势[1]。根据最新的2018全球肿瘤统计显示，消化系统肿瘤的发病率仅次于肺癌、乳腺癌，是最常见的癌症和癌症死亡原因之一[2]。目前根治性手术依然是主要的治疗方式，但大多数患者确诊时已是中晚期，预后差。严重威胁着人类的健康，所以，深入研究消化道肿瘤发生、发展机制，积极寻找有效的诊断、治疗及预后评估手段意义重大[3]。
TGFBI，又称βig-H3，是从TGF-β1刺激的A 549肺腺癌细胞中克隆出来的基因。TGFBI蛋白具有N-端分泌信号(氨基酸1-23)，4个FAS1同源内部结构域，C-端有细胞附着RGD结构域[4]。它是由许多细胞类型产生的[5][6]。现有的大量相关研究揭示了TGFBI作为抑癌因子或启动子的双重角色，在肿瘤的发生、发展中起到促进或抑制的作用。
1TGFBI在肿瘤中的表达
一方面在部分肿瘤组织中发现了TGFBI的下调。例如，在免疫组化试验中观察到人肺癌组织中的TGFBI丢失或下调[7][8]。人和小鼠混合系白血病TGFBImRNA表达下调[9]。以及在乳腺癌细胞中TGFBI表达水平明显下降或表达缺失[10]，卵巢癌组织中TGFBI表达降低可引起紫杉醇耐药等[11]。这些发现均表明，TGFBI作为一种肿瘤抑制因子而存在。另一方面，据报道，TGFBI的上调与肿瘤的发生有关。免疫组化证实人结肠癌组织中TGFBI表达增加[12]。一些基于基因芯片分析的研究显示，TGFBI在人胰腺癌和人鳞状细胞癌中表达均有上调[13][14]，如，发现食管鳞状细胞癌增加了TGFBI的表达[15]。这些发现表明，TGFBI具有促进肿瘤生长的作用。
2TGFBI在肿瘤中的作用
而在肿瘤的发生过程中，TGFBI的表达可能呈现负相关性，亦或是正相关性。据报道，TGFBI具有抑制肿瘤的功能。例如，肿瘤基因的过度表达抑制了肺癌细胞的生长，降低了肺癌细胞的迁移率[8][16]。TGFBI阻碍神经母细胞瘤细胞的增殖和侵袭[17][18]。在Han等的一项小鼠模拟的研究中，年龄较大的TGFBI基因敲除(KO)小鼠在13~20.5月龄时肿瘤风险增加(37%对8.3%)。这些KO小鼠也有较高的化学诱发皮肤癌(40%对5%的WT对照6个月后诱导)发病率[19]。另外,转染表达TGFBI的肺癌细胞能在小鼠体内建立肿瘤，而空载体转染的肺癌细胞则不能在小鼠体内建立肿瘤，说明TGFBI对肿瘤的形成有抑制作用[7]。然而，TGFBI的作用不仅如此，亦有多项研究报道了TGFBI的促肿瘤作用。TGFBI在结肠癌细胞中的过表达增强了其在体内的转移[12]。TGFBI促进卵巢癌细胞的迁移和侵袭性[20]。TGFBI与整合素相互作用，促进肝癌细胞的侵袭性，而TGFBI基因敲除则使侵袭性降低[21]。TGFBI基因敲除也能抑制胶质瘤细胞的侵袭性[22]。当然，侵袭性和转移性并不是指肿瘤的产生，但两者都促进继发性肿瘤的形成。
3TGFBI与消化道肿瘤的相关性
3.1TGFBI与食管癌的关系
Ozawa等完成的一项102名食管癌患者的临床试验显示，食管鳞癌组织中的TGFBI水平高于正常组织。且高表达组(n=16)较低表达组(n=86)有更高的血行复发率。实验同时对41例临床标本进行了免疫组织化分析。TGFBI在食管癌细胞中的表达定位于胞浆。5例(12.2%，5/41)原发性食管癌细胞边缘区的TGFBI表达强于正常组织和食管癌细胞的中央区域。然而，在大多数病例(87.8%，36/41)中的鳞状上皮细胞中未见表达，故得出结论，TGFBI主要定位于食管癌细胞的间质细胞。同时发现，高表达的TGFBI是影响食管鳞癌预后的独立因素.此外，抑制成纤维细胞内的TGFBI对癌细胞的迁移和侵袭能力也有一定的抑制作用[23]。
3.2TGFBI与胃癌的关系
胃癌是世界第五大最常见的癌症，也是全球恶性肿瘤导致死亡的主要原因之一。在每年的癌症新发病例中，胃癌患者将近100万人，而其中三分之一以上都发生在中国[24]。虽然近些年胃癌的治疗效果取得了一定的进步，但其预后仍较差，大多数国家5年生存率仍在30%以下[25]。有研究表明TGFBI高表达的转基因小鼠发生自发性胃腺癌的比率高于野生型胃癌发生率[19]。但很少有研究详细探讨TGFBI在人胃癌标本中的表达及作用。而在suzuki等的研究中发现TGFBI在胃癌中高表达，且主要在胃癌间质中表达，而不是在GC细胞或非癌组织中表达。且肿瘤基质中TGFBI高水平与胃癌的进展和预后不良有关。此外，在体外模型中，敲除TGFBI对肿瘤细胞的侵袭和迁移能力有抑制作用[26]。Han等的实验中发现高表达TGFBI人群中肿瘤发生率增高的可能基本机制是，1）具有癌基因的突变细胞存活受到影响。实验者测试了TGFBI是否能在DNA损伤的情况下促进肝细胞的存活。结果表明，与对照细胞相比，一些表达TGFBI的细胞（即突变细胞）在其DNA损伤的情况下很可能具有生存和增殖的优势。当然，并不是所有表达TGFBI的细胞最终都会存活，但是在病理生理学背景下，即使只有一小部分突变细胞，只要在一定长的时间段内存活下来，也会导致肿瘤发病率的增加。2）高浓度的TGFBI作为培养基，可以发挥保护作用，防止细胞凋亡。这种富集了TGFBI的微环境很可能为附近的细胞提供生存优势。3）研究数据表明，在肝细胞中，TGFBI可以触发FAK/AKT/AKT1S1/mTOR通路上的信号，这反过来又能促进细胞存活，减少DNA损伤或突变细胞的死亡，可能
有利于肿瘤的发生[19]。故此推测TGFBI与胃癌发生密切相关。
3.3TGFBI与结直肠癌的关系
结直肠癌作为消化道肿瘤之一，近些年发病率逐步升高，但其早期发现治愈率亦较高，因此更需要高效的筛查、检测手段对结直肠癌的发生进行有效的预警[27]。在Ma等的一项研究中，采用组芯片免疫组化技术分别对66例结肠癌患者的正常表皮、I期和II期、III期和IV期组织进行分析，结果显示，TGFBI的表达率在III期和IV期(32.2%，n=31)明显高于I期和II期(18.5%，n=27)，而正常上皮组织(n=8)无TGFBI表达。此外，还发现在III期和IV期结肠癌患者中TGFBI过表达与倾向转移和已转移的肿瘤的恶性程度有密切联系，由此推测肿瘤转移过程亦与TGFBI的过表达相关。通过对其转移相关机制进行深入研究，结果发现TGFBI通过其羧基末端RGD肽与整合素αvβ5结合，从而激活Src酪氨酸蛋白激酶，活化的Src酪氨酸蛋白激酶使内皮胞钙黏蛋白(VE cadherin)和连环素(catenin)残基发生-β-β-磷酸化，并促使VE-cadherin与β-catenin复合物的分离，继而导致内皮细胞迁移[28]。通过上述研究表明，TGFBI可能会对结肠癌的诊断、治疗及预后的评估作出贡献。
3.4TGFBI与胰腺癌的关系
胰腺癌是发达国家第四大恶性肿瘤相关死亡原因，即使进行根治手术，预后也极差[29]。在Sato等的研究中，用胰腺癌细胞株模型，捕获原位肿瘤细胞和血管内肿瘤细胞，通过研究分析，确定了TGFBI是获得恶性表型的关键基因，而TGFBI在胰腺癌患者中的表达与不良预后密切相关[30]。
3.5TGFBI与其他消化系统肿瘤的关系
根据Han等的一项临床研究中，选取了427例诊断为胆管癌(n=22)、胰腺癌(n=68)、肝癌(n=47)、肺癌(n=80)、胃癌(n=36)、乳腺癌(n=32)的患者检测血清TGFBI水平。另选216例同期入住同一手术病房的非肿瘤外科手术患者作为对照组。结果显示，与非肿瘤对照组相比，胆管癌、肝细胞癌和胃癌患者血清TGFBI水平明显升高，胆管癌患者的血清TGFBI水平最高。同时还分析了胆管癌、肝癌、胃癌和胰腺癌患者的TGFBI水平及其与临床肿瘤分期的关系，虽未发现明显的相关性(数据未显示)。但研究检测了一些肿瘤患者治疗前后(肿瘤切除、化疗或放疗)的血清TGFBI水平。治疗后胆管癌、肝细胞癌和胃癌患者的肝细胞凋亡率明显低于治疗前，差异有显着性(P<0.05)[19]。
近年来，随着研究技术的不断进步、研究角度的不断开拓，对肿瘤性疾病的研究也在不断深入，越来越多类似TGFBI的癌症相关基因被研究发现。TGFBI在多种肿瘤中被发现，虽然已在部分肿瘤的诊断、治疗及预后等方面取得了可喜的成果，但仍需更多的研究填补在消化系统肿瘤方面的空白。未来还需进一步探讨TGFBI在不同肿瘤组织中表达存在差异性的原因，以及它是如何在基因网络中发挥生物学活性等。相信随着对TGFBI基因在肿瘤中作用机制的深入研究，也会为肿瘤的诊断和治疗提供一个新的方向，为人类的健康作出贡献。
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