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摘要：越来越多的证据表明，帕金森病和糖尿病这两种与年龄相关的慢性疾病，具有非常相似的失调通路。环境因素和遗传易感性在这两种疾病的病因和进展中都起着作用，而根据最近的研究发现，线粒体功能障碍、内质网应激、炎症和代谢的改变可能导致胰岛素抵抗，并最终导致糖尿病和/或神经退行性变。本综述就糖尿病与帕金森病发病风险、两者之间存在的共同通路以及相关性治疗逐一分析。
关键词：帕金森病；危险因素；糖尿病；通路；代谢性改变
本文引用格式：陈桑桑,李清华.帕金森病与糖尿病相关机制研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):117-118.
0引言
帕金森病(Parkinson's disease,PD)又称之为震颤麻痹,是中老年人常见的一种中枢神经系统变性疾病,其主要临床症状表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势步态异常，其病理特点主要为黑质致密部多巴胺能神经元的缺失、多巴胺能神经元区路易小体以及多脑区路易神经突的出现及增多。糖尿病(diabetes mellitus,DM)则是以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损害为特点的常见代谢性疾病,目前全球DM的发病率正迅猛增加[1]。
随着经济的发展，人们的生活水平越来越高，尤其是当代年轻人高糖分、高能量饮食结构的改变，临床上可以发现，糖尿病的患者愈来愈多，帕金森病患者也愈来愈多，而帕金森患者的生活质量常常偏低，尤其在该疾病后期出现认知功能损害后，患者合并抑郁的风险更高，因此，了解帕金森病与糖尿病之间的潜在联系将有利于临床上疾病管理，且对于个体化治疗有指导性的意义。
1发病风险
帕金森病与糖尿病均好发于中老年人,两者发病均与遗传和环境有关,其发病率随年龄增长而增高。早期的一些流行病学研究已经注意到，糖尿病和神经退行性疾病之间存在着某些潜在联系，糖尿病患者存在多种神经系统疾病，包括老年痴呆[2]、周围神经病变[3]等，但是近期的流行病学研究结果支持的结论却各有千秋。一项流行病学研究发现2型糖尿病（T2DM）是发生帕金森病的一个危险因素，在调整血管危险因素并排除临床脑血管疾病患者后，PD与2型糖尿病之间的流行病学相关性仍然显著[4,5]。而结果与之相反的是一项共纳入21395例PD患者和84579例对照组的mata分析，其结果表明：糖尿病患者与未来发生帕金森病的风险呈负相关，虽然这个研究仍观察到存在2.9%的PD患者诊断为糖尿病，而非PD患者中仅为1.6%[6]。这种相互矛盾的结果可能是由于研究之间的异质性引起的，如：不同研究之间的疾病误诊情况不同、不同患者使用的糖尿病药物对疾病表达的调节作用不同、环境以及种族因素也可能影响疾病之间的联系。
2共同通路
糖尿病和帕金森病患者存在共同的通路损害，比如：超过60%的帕金森病患者胰岛素信号受损而且出现糖耐量受损。最近，在62%的帕金森病痴呆患者中发现胰岛素抵抗，且其中30%的人对葡萄糖不耐受[7]。现就以下几种机制着手分析糖尿病与帕金森病的共同通路。
2.1帕金森病与糖尿病的线粒体功能障碍
线粒体在电子传递和氧化磷酸化中起关键作用。通常维持正常功能的细胞在氧化磷酸化过程中产生的活性氧自由基（Reactive oxygen species,ROS），必须保持在低水平。线粒体复合物I是电子进入电子传递链的主要切入点，它的缺乏导致活性氧自由基和氧化应激的增加，使细胞更容易凋亡。我们观察到，在帕金森病患者的黑质纹状体和额叶皮质中存在电子传递链主要成分表达降低[8]。此外，一些PD相关基因，包括SNCA，Parkin，LRRK2，pink1和DJ-1能影响线粒体功能，但并非所有PD患者都存在线粒体功能障碍。而在T2DM中，有研究发现在高血糖模型小鼠的肌肉组织中，活性氧自由基的产生与肌肉组织线粒体受损有关，而抗氧化治疗和控制血糖正常化能恢复正常的线粒体功能[9]。DJ-1是一种在PD患者中表达减弱的抗氧化蛋白，在小鼠胰腺β细胞线粒体中，能降低线粒体中ROS的水平[10]。此外，线粒体氧化脂肪酸的能力受损能促进胰岛素抵抗的发展[11]。然而，目前尚不清楚胰岛素抵抗是否仅仅与线粒体功能障碍有关，是线粒体功能障碍的结果？还是线粒体功能障碍的直接原因？这还有待进一步明确。
2.2帕金森病与糖尿病的蛋白质降解途径
内质网在受到氧化应激时，会导致蛋白的错误折叠甚至是功能异常，蛋白积累同时又能增强内质网的氧化应激。越来越多的证据表明，在PD中，自噬失调会导致蛋白质的积累，并可能导致细胞质包涵体的形成，自噬很可能在降解α-突触核原纤维中通过自噬-溶酶体和泛素-蛋白酶体系统发挥作用[12,13]。一些基因上与帕金森病相关的蛋白质也在自噬中发挥作用，例如，神经母细胞瘤细胞中突变的lrrk2表达导致轴突缩短和自噬空泡的形成[14]。此外，PARKIN和PIPK-1是由两个与PD相关的隐性基因编码的蛋白质，可引起线粒体受损并促进自噬[15,16]。内质网和线粒体都参与脂质和葡萄糖代谢，当这些细胞器氧化应激时，很可能发展成DM。
2.3炎症在帕金森病和糖尿病中的作用
在帕金森病患者的大脑、脑脊液和血液中发现了高浓度的促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α。事实上，炎症被认为在帕金森病的发病机制中起着中心作用，因为炎症因子的释放促进了疾病的进展。炎症也在2型糖尿病的发病机制中起作用，2型糖尿病患者胰岛中免疫细胞、细胞因子和趋化因子水平升高[17]，胰岛炎症被认为是糖尿病患者胰岛素分泌受损和β细胞质量下降的潜在原因。诱发β细胞衰竭的几种机制如内质网应激、氧化应激、脂毒性和糖毒性最有可能是由炎症介导的[18]。
2.4维生素D在糖尿病和帕金森病中的作用
维生素D缺乏与2型糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征[19]有着高风险相关，而一些维生素D受体多态性与帕金森病相关[20]，研究发现，与对照组相比，帕金森病患者的血细胞中该受体的表达存在差异[21]。此外，在临床试验中，维生素D的摄入改善了帕金森病相关的运动症状[22]。维生素D在两种慢性病的病因和进展中所起的作用尚不清楚；然而，有人提出了几种可能的治疗机制，一种假说认为，除了在大脑中的免疫调节作用[23]，维生素D可能调节胶质细胞系神经营养因子（GDNF）的表达，而这种因子能改善帕金森病患者的运动症状。
2.5胰岛素作用
糖尿病患者的胰岛素抵抗抑制了葡萄糖的转化，导致葡萄糖毒性。有研究表明胰岛素和大脑多巴胺能活动之间存在相互调节作用[24]，在一项研究帕金森病患者急性和慢性左旋多巴的代谢反应的实验中发现，长期服用左旋多巴可导致糖耐量下降、高血糖和高胰岛素血症[25,26]。有趣的是，胰岛素增敏药物被证明对帕金森病具有神经保护作用，如在T2DM背景下降低苯丙酸酯化合物和胰岛素抵抗的苯基丁酸化合物还通过上调PD动物模型中的DJ-1基因表达来减轻多巴胺能细胞氧化应激和蛋白质聚集[27]。事实上，新发性帕金森病患者在葡萄糖负荷试验后常出现胰岛素介导的葡萄糖摄取减少、早期胰岛素分泌抑制、长期高胰岛素血症和高血糖[28]。
2.6PD和糖尿病患者糖代谢和胰岛素调节相关转录因子的改变
部分代谢途径通过调控转录因子来调节的，例如,过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)和它的共激活剂1-α(PGC1α)可以调控糖异生基因表达和氧化代谢，包括脂肪酸氧化和酮生成，糖异生是由PGC-1α通过包括肝细胞核因子(HNF4-α)、Forkhead转录因子(FOXO1)在内的其他转录因子相互作用而激活的[29]，PGC1α在肝脏、肌肉和大脑中均有表达，在糖尿病小鼠中表达上调，通过与HNF4-α和PPAR-γ的相互作用，导致糖异生基因激活和脂肪酸氧化[30]。有趣的是,PGC1α在包括亨廷顿氏舞蹈症(HD)和帕金森病在内的几种神经退行性疾病中与神经保护有关，在PD中，PGC1α水平的升高可以保护培养的神经细胞免受氧化应激。PPAR-γ是由脂质激活的核受体，参与脂质和葡萄糖的代谢，值得注意的是，在包括老年痴呆症在内的神经退行性疾病中，PPAR-g通过抗炎作用介导神经保护，同时，一项研究发现，在高脂肪饮食的动物中，大脑中的PPAR-γ信号调节食物摄入、能量消耗和肝脏胰岛素的活性，表明脑PPAR-γ可能直接通过脑-肝轴介导的通路来对调节肝胰岛素敏感性的。因此，新发现的脑PPAR-γ在代谢功能中的作用为了解营养和能量代谢对脑功能和神经退行性变的影响提供了研究基础。在这方面，由于HNF4-α在调节参与糖异生、脂质代谢和脂肪酸代谢的代谢基因方面发挥着关键作用，因此也特别值得关注，HNF4-α失调可能影响PGC-1α激活葡萄糖产生应答基因的能力，影响循环葡萄糖水平[31]。
3临床治疗进展
糖尿病和帕金森病之间的病理生理学研究带来了新的治疗可能[32]。最近，二甲双胍磺脲类药物治疗（口服降糖药）可降低2型糖尿病患者发生帕金森病的风险[33]。人们认为降糖药物通过减轻炎症和胰岛素抵抗的影响促进神经保护。相反，一些治疗帕金森病的药物也会影响胰岛素的调节。例如，左旋多巴可引起高血糖和高胰岛素血症，溴隐亭可增加胰岛素敏感性。一类PPAR-γ受体激动剂，噻唑烷二酮类已经成功通过了PD动物模型测试，证明了其具有神经保护潜能[34],而另外一项实验发现：应用艾塞那肽治疗的PD患者与24例对照组PD患者相比，前者出现与临床相关的运动改善和认知改善，且艾塞那肽已被评估为PD患者的神经保护剂，但是目前还需要进行更大样本的研究[35,36]。
总的来说，这些研究表明在糖尿病和帕金森病之间存在着共同的途径，但是，介导代谢综合征和神经退行性变的因素既复杂又有相似之处，很难确定哪些因素是神经退行性变发生的主要决定因素。况且，导致代谢综合征的因素（如胰岛素抵抗和糖耐量）是否能成为神经退行性变的强有力的预测因子，这个令人困惑的问题的答案还需要大量的基础研究及临床观察来进一步证明。
胰岛素调节和葡萄糖代谢与神经退行性变之间的确切机制尚不清楚，研究帕金森病和糖尿病的共同机制可能为这两种慢性病的治疗提供新的靶点。PD患者的预后依然不容乐观，生活质量方面未得到进一步改善，为此需要寻找新的机制及开启新的治疗模式，我们应着眼于此，为PD的治疗开辟新的路径。
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