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摘要：脑卒中是导致全球死亡率排名第一的疾病，具有高发病率、高致残率的特点。随着我国进入老龄化社会，卒中及卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment,PSCI）的发病率逐年增高，引起了个人、医疗、社会的经济负担，目前尚无治疗方案可以恢复较晚期的卒中后认知功能或延缓、阻断认知进一步损害的临床证据，因此卒中后认知障碍的早期有效干预显得尤为重要。本文通过综述PSCI发生的相关因素、潜在机制及诊疗策略，早期评估PSCI的潜在发生风险，并给予患者药物及康复治疗，进而为临床PSCI的诊疗提供指导性意见。
关键词：脑卒中；认知功能障碍；诊疗；进展
本文引用格式：陈善鹏,孙娟,赵秀丽.脑卒中后认知功能障碍的发生、发展及诊疗新进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):68-69,71.
0引言
脑卒中（Stroke）是导致全球死亡率排名第一的疾病[1]。有文献报道，全球约1/6的人口发生脑卒中[2]。脑卒中分为缺血性脑卒中及出血性脑卒中，有研究表明，缺血性脑卒中（Cerebral ischemic stroke）的发病率是出血性的2.3倍[3,4]，且缺血性脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率等特点，已成为我国致残、致死率最高的疾病[5]。脑卒中后幸存患者多伴有肢体无力、肢体瘫痪、语言障碍、癫痫、认知障碍等后遗症，生活质量较低，给家庭及社会带来了沉重的负担。临床医生往往关注卒中后运动功能损伤而忽视了卒中后情绪改变、认知功能损伤。美国国立卫生研究院卒中评定表（NIH Stroke Scale，NIHSS）主要用于评估卒中造成的神经功能缺损程度，临床上卒中后神经功能缺损严重程度与NIHSS评分呈正相关。卒中后认知障碍不仅与不良预后密切相关，而且进一步降低了患者的生活能力及生活质量。但目前鲜有文献报道卒中后认知障碍与NIHSS评分关系。本文将探讨神经元损伤与PSCI的关系，同时探讨PSCI与NIHSS评分之间的相关性。
1卒中后认知障碍的概念
卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment,PSCI）是指在卒中这一临床事件后6个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征[6]，认知包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面，认知障碍是指上述认知功能中的1项或多项受损，当上述认知域有2项或2项以上受累，并影响个体的日常或社会能力时，可考虑为痴呆[7]。PSCI所涉及的卒中包括：多发性梗死、关键部位梗死、皮质下缺血性梗死、脑出血。PSCI分为：卒中后认知障碍非痴呆期（post-stroke cognitive impairment no dementia,PSCIND）、卒中后痴呆期（post-stroke dementia,PSD）。
2PSCI流行病学特征
文献报道PSD患者5年生存率仅为39%，而未出现痴呆的同龄卒中患者的生存率为75%[8]；我国卒中后认知障碍流行病学的研究报道，我国PSCIND患者1.5年的病死率为8%，而PSD患者1.5年的病死率则高达50%[9]，说明PSD患者的病死率较PSCIND患者的高。挪威的一篇文献报道，首发卒中或TIA的住院患者中，PSCI发生率为57%[10]。同时，我国的一项研究报道，以简易智能量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、缺血指数量表（Hachinski Inchemic Score，HIS）评估卒中后患者的认知功能，结果显示PSCI的发病率达80.97%[11]。一项对患者进行认知评估的队列研究发现PSCI的发生率为41.8%[12]。
3PSCI的预后
PSCIND主要表现为没有任何临床表现或仅诉轻微记忆力减退，不影响日常生活，仅相关检查存在认知功能受损依据，如MMSE、MoCA、HIS量表评估存在认知功能损伤，但达不到痴呆程度。而PSD早期表现为记障碍、性格改变，随病情进展逐渐出现记忆缺失、情感淡漠、喜怒无常等，失去正常生活能力，最终因肺部及尿路感染、压疮、全身性衰竭等并发症身亡。国外相关研究表明，PSCI患者在卒中后6个月内，社会功能、躯体功能、心理健康状况显著下降，且随着病情进展，患者社会参与能力下降，功能独立性降低，生活满意度下降[13]。此外，有研究表明，卒中后认知功能障碍越重，患者偏瘫程度越高[14]。综上，PSCI增加了卒中后幸存患者的病死率及致残率，同时严重影响了患者的日常生活能力和社会功能。
4PSCI发生的相关因素
4.1生活习惯及基础疾病
Cho H研究表明长期吸烟可导致认知水平下降，其原因多考虑与吸烟引起的神经元变性相关[15]，另外，Bashir S研究也证实了吸烟者更容易引起PSCI[16]。除此外，教育水平、年龄也是PSCI的危险因素之一[17]。
糖尿病可导致大脑微血管破坏、非特异性炎症反应及神经变性，是PSCI的危险因素之一[18]；高脂血症可导致血管炎症反应、脑血流量调节受损，与PSCI有相关[19-21]；心房颤动亦是PSCI的危险因素，其机制可能与房颤导致的多发性脑梗死及大脑灰质体积的减少有关[22,23]；高同型半胱氨酸血症、C反应蛋白与认知功能障碍有着显著的关系[24,25]；近年来相关研究表明OSAHS是脑卒中的独立危险因素，也是脑卒中再发的重要危险因素[26,27]。
4.2脑部结构
与认知功能相关的脑部结构包括：（1）额叶：与精神、语言、随意运动相关，受损后可能出现记忆力和注意力减退，表情淡漠，反应迟钝等；（2）颞叶（海马）与记忆、精神、行为、内脏功能有关，损伤后出现精神行为异常，近记忆力障碍、性格改变；（3）边缘系统受损后出现情绪、记忆障碍、行为异常、幻觉、反应迟钝；（4）丘脑是各种感觉传导的皮质下中枢和中继站，其对运动系统、感觉系统、边缘系统、上行网状系统和大脑皮质的活动发挥重要影响；（5）脑干：脑干网状上行系统，可维持觉醒。
研究表明，脑干卒中患者易出现认知功能障碍[28,29]，其原因目前考虑为大脑与小脑传导通路被阻断导致兴奋刺激传入受阻，进而造成情感控制中心和皮质区域功能障碍。有文献报道海马、皮层区域、基底节区的卒中影响认知功能[30,31]，根据患者大脑卒中部位，可以对可能出现的认知功能障碍提前进行评估，从而早期预防和治疗PSCI。
4.3NIHSS评分
NIHSS评分在临床工作中主要用于评估卒中后神经系统损害程度，分值越高，神经系统损伤越重，残疾程度越重。相关研究表明NIHSS评分越高，MMSE评分越低，表明认知功能越差，提示NIHSS评分与PSCI的发生有明显关联。相关研究表明NIHSS评分可作为预测缺血性卒中后认知障碍的重要因素[32]，入院时NIHSS评分评估的卒中严重程度为认知障碍发生的重要预测因子[33,34]，NIHSS评分与卒中后睡眠障碍、认知功能相关[35]。因此，NIHSS评分对PSCI的发生及预后有提示作用。
5PSCI发生的相关潜在机制
5.1卒中后神经元损伤
脑内神经元之间的通信和信号传导是维持中枢神经系统稳态和功能的基础。一般认为，神经元为永久细胞，无法再生，脑卒中后神经功能恢复主要依靠周围脑组织的代偿功能。相关研究表明卒中后坏死神经元周围小胶质细胞继发性增生[36]，但胶质细胞仅具有保护、营养神经元等功能，并无分泌神经递质等正常神经元功能，进而导致认知功能障碍的发生。在缺血性动物模型的相关研究中显示，小胶质细胞能够抑制神经的发生和神经细胞的可塑性，进而使动物大脑海马组织内的神经发生受损[37]；同时卒中可造成小胶质细胞过敏性激活[38]，进而影响海马组织的功能，进一步加重了卒中后认知障碍。
另有文献报道，谷氨酸作为脑组织内的兴奋性神经递质，主要通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）发挥作用，然而脑卒中后，脑组织发生缺血缺氧性损伤，使神经元的能量代谢发生障碍，导致神经元去极化并释放大量的谷氨酸，使得谷氨酸受体过度活化，进而产生兴奋性毒性损害，导致突触后神经元兴奋、溃变、死亡，进而导致了PSCI的发生[39]。
5.2卒中后神经递质功能紊乱
单胺类神经递质在大脑发育、情绪调节、应激反应等方面发挥着核心作用，卒中可导致单胺类神经递质分泌减少。单胺类神经递质包括：5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和乙酰胆碱（ACh），主要参与睡眠、精神活动等生理活动，5-HT、NE和Ach均由神经纤维上行至海马，其中5-HT能和NE能神经元胞体位于脑干，其轴突通过丘脑和基底神经节到达额叶皮质，卒中后梗死病灶位于这些部位会影响神经递质释放，进而呈现PSCIND样表现，并随着疾病的进展逐渐出现记忆力减退、性格淡漠等PSD表现[40]。
5.3卒中后脑组织中Aβ蛋白沉积
研究发现，PSCI患者的脑组织中有β-淀粉样蛋白Aβ1-42沉积[41]，凃滔等通过行为学方法证明CD146缺失对小鼠神经系统的发育和正常行使功能均有影响，提示了CD146浓度越低，认知功能损害越严重[42]，其机制可能为CD146参与细胞迁移的过程抑制了β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导神经毒性实施的过程。另外有研究报道，视锥蛋白样蛋白-1（Visinin like protein 1，VILIP-1）可影响tau蛋白的磷酸化以及Aβ的沉积，进而导致细胞毒性的产生，故PSCI与血清VILIP-1水平及神经功能缺损存在相关性[43]；李斌等人的研究亦表明PSCI组血清VILIP-1浓度明显升高，VILIP-1浓度是PSCI的独立危险因素[44]。
6PSCI的诊疗
6.1PSCI的早期诊断
PSCI的发生与不良生活习惯、基础疾病、脑梗死部位、NIHSS评分有明显的相关性。其中基础疾病，如糖尿病、高血脂、高同型半胱氨酸血症等可导致脑血管损伤、氧化应激反应，进而诱导、加重PSCI的发生；大脑组织内的功能细胞为神经元，卒中后梗死区分为核心区及半暗带区，其中核心区神经元已发生坏死，而半暗带区神经元尚有部分具有活性，为卒中后治疗的关键部位；卒中后脑组织梗死面积不同，NIHSS评分不同，且卒中后受损脑区越重要，梗死面积越大，NIHSS评分越高，认知障碍发生率亦随之升高。我们可以通过了解患者病史、生活习惯，影像学检查了解梗死部位及面积，行NIHSS评分，并结合上述结果早期评估PSCI的潜在发生风险，并进行早期干预。
6.2PSCI的治疗
6.2.1药物的治疗
目前，PSCI缺乏各国指南一致推荐的治疗药物。PSCI专家共识推荐口服药物如下：（1）胆碱酯酶抑制剂，如：多奈哌齐、加兰他敏；（2）非竞争性NMDAR拮抗剂，如：美金刚。其中，多奈哌齐、加兰他敏可用于PSCI的治疗，改善患者的认知功能和日常生活能力（Ⅰ级推荐，A级证据）；美金刚的安全性和耐受性好，但认知及总体改善不显著（Ⅱa级推荐，B级证据）[6]。
6.2.2康复的治疗
PSCI的康复训练亦十分重要，主要有赖于受损神经细胞的修复和皮质的重建，而强化功能训练可加速皮质重建过程。对患者的康复训练大致可分为补偿训练策略和直接修复认知训练：补偿训练策略重点关注如何教育患者针对特定的活动能力损害，去管理自身的认知障碍，促进其恢复独立的生活，包括生活环境的改变或改变做某件事情的方式，如记忆障碍可以通过某些外在方法（如一些辅助电子或非电子设备）和内在方法（如编码和检索策略、自我记忆训练）进行补偿；直接修复认知训练重点关注如何通过某种训练方法直接改善患者损害的认知域，包括实践练习、记忆训练（如缩略词、歌曲）或者基于计算机的针对特定认知域的训练方法等。
7展望
临床上，PSCI患者早期因神经元损伤、神经递质改变可仅表现为性格改变、近记忆力下降等PSCIND症状，但可通过MMSE、MOCA评估认知功能情况。随着疾病的进展逐渐出现PSD表现，而此时已对家庭及社会造成巨大负担，且现有治疗手段无法逆转疾病进展。我们可以综合患者生活习惯、影像学检查、NIHSS评分，早期评估PSCI的潜在发生风险，并给予患者药物治疗，及早期的康复治疗，达到延缓病情进展，改善患者预后，减轻家庭、社会负担的目的。
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