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摘要：目的观察阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）对HCMV感染的老年慢性阻塞性肺疾病患者急性期免疫功能的影响及疗效。方法将HCMV血清学检测结果为阳性的120名老年慢性阻塞性肺疾病住院患者分为对照组与观察组两组，各60例。对照组患者入院后给予抗炎、氧疗、止咳化痰、解痉平喘等临床常规对症治疗措施，观察组在对照组治疗基础上加用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）静滴治疗，2次／d，7 d为一疗程。观察：①比较两组患者治疗前后免疫指标水平变化[血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、CD8+、CD4+、CD3+水平的变化]；②检测比较两组治疗后HCMV阳性率变化情况；③比较两组患者治疗前后氧化应激反应指标[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）]；④比较两组患者住ICU、总住院时间及药品不良反应情况。结果①除CD8+外，两组患者治疗后体液免疫和细胞免疫各指标较治疗前均明显升高（P<0.05），但观察组较对照组提升更为明显（P<0.05）；②经治疗后两组患者HCMV阳性率均有所下降，但观察组患者阳性率显著低于对照组（P<0.01）；③经治疗后两组氧化应激反应指标均较治疗前有所改善，但观察组更为显著（P<0.05）。④经治疗后观察组患者住ICU及总住院时间均低于常规对照组（P<0.05），两组患者用药过程中均无明显不良反应发生。结论对于急性期老年慢性阻塞性肺疾病患者，应积极开展HCMV的血清学检测，对于检测结果为阳性的患者在既往常规对症治疗基础上联用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）治疗，可起到增效减毒的辅助治疗作用，有效提高老年患者的机体整体免疫功能，缩短住院时间，减轻患者经济负担，并且临床安全性好，无明显不良反应，值得临床借鉴推广应用。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；老年患者；人巨细胞病毒感染；阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）；免疫功能
本文引用格式：向海,徐维国,李惠,等.观察阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）对HCMV感染的老年慢性阻塞性肺疾病患者急性期免疫功能的影响及疗效[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(101):13-15+17.
Curative Effect Observation of Aciclovir and Sodium Chloride Injection on Immune Function of HCMV Infected Elderly COPD Patients at Acute Stage
XIANG Hai,XU Wei-guo,LI Hui,DU Rong
(Respiratory Medicine Department,Mianyang City Central Hospital,Mianyang,Sichuan 621000)
ABSTRACT：Objective to observe curative effect of aciclovir and sodium chloride injection on immune function of elderly HCMV infected COPD patients.Methods divide 120 cases hospitalized elderly COPD patients with positive HCMV serological test into control and observation group,60 cases in each group.Control group was treated with anti-inflammatory,oxygen therapy,antitussive and expectorant,antispasmodic and antiasthmatic treatment,observation group with intravenous drip of acyclovir and sodium chloride injection on the basis of control group,twice a day and seven days as a treatment course.Observation:①compare immune indexe changes before and after treatment[changes of serum immunoglobulin IgG,IgA,IgM,CD8+,CD4+,CD3+level];②detect and compare HCMV positive rate changes after treatment in two groups;③compare oxidative stress reaction indexes before and after treatment in two groups[superoxide dismutase(SOD),malondialdehyde(MDA),glutathione(GSH)];④compare ICU stay,total hospital stay and adverse drug reactions in two groups.Results①except for CD8+,body fluid immunity and cell immunity indexes in two groups after treatment were significantly higher than those before treatment(P<0.05),but indexes in observation group were significantly higher than control group(P<0.05);②after treatment,HCMV positive rate in two groups was decreased,but positive rate of observation group was lower significantly than control group(P<0.01);③after treatment,indexes of oxidative stress reaction in two groups were significantly higher than before treatment.But observation group showed more significance,(P<0.05).④after treatment,total length of stay in ICU and hospital in observation group was lower than control group(P<0.05),and medication process showed no significant adverse reactions in two groups.Conclusion it is necessary to carry out serological test of HCMV actively for elderly COPD patients at acute stage.Acyclovir and sodium chloride injection on the basis of routine symptomatic treatment can achieve auxiliary effect of increasing efficiency and reducing toxicity for patients with positive test results,improve overall immune function effectively,shorten hospital stay,and reduce economic burden of elderly patients,with good clinical safety,no obvious adverse reactions,which is worthy of clinical reference and application.
KEY WORDS：Chronic obstructive pulmonary disease;Elderly patients;Human cytomegalovirus infection;Acyclovir sodium chloride injection;Immune function
0 引言
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）简称慢阻肺，是呼吸内科临床常见疾病，多见于老年人群，对于本病的临床治疗目前尚无特效药物，已成为临床医者重点关注的公共卫生问题。老年人群由于各脏器功能生理周期性、退行性变化，免疫功能本就存在随着年龄增长而逐渐衰老的现象，而COPD患者因本病病理导致的机体慢性缺氧、全身炎症反应又进一步加重免疫功能的下降，而免疫功能的进一步低下则又使机体更容易受到临床各种细菌和病毒感染，从而加速肺功能的损害，增加患者的致残率及死亡率。人巨细胞病毒（Human Cytomegalovirus，HCMV）属于人类β疱疹病毒亚家族，外观形态呈球形，其具有典型的疱疹病毒结构，且广泛分布于自然环境中，人类是其唯一的宿主。HCMV在人群中感染非常普遍，据流行病学调查显示：血清HCMV抗体阳性率随着年龄的增长而逐渐升高，女性高于男性，内陆地区高于沿海地区，其中发达国家人群感染率为40%~60%，发展中国家几乎达到95%以上，在我国的育龄妇女HCMV血清学阳性率为95%以上[1-2]。当机体感染该病毒后，免疫机制启动可清除绝大部分病毒，但仍有部分病毒可长期潜伏于体内，当机体免疫力下降时被激活显性感染而发生临床各种疾病，或进一步加重患者病程。近年来的医学研究也表明，人巨细胞病毒感染不仅仅与动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等的发生发展密切相关，同时也与机体免疫功能异常降低密切相关[3-4]。针对这种情况，对于COPD急性期（AECOPD）的老年患者，我院在既往常规对症治疗基础上，积极开展HCMV血清学检测，对HCMV血清学检测结果为阳性的老年患者，应用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）进行辅助治疗来改善患者的免疫功能，取得优异临床治疗效果，现报道如下，以期为本病的临床治疗提供更多参考依据。
1资料与方法
1.1一般资料。经报医院伦理委员会批准及患者知情同意，对2017年01月至2019年01月在我院住院的140例AECOPD患者进行HCMV血清学检测，并将检测结果为阳性的120例患者随机分为观察组与对照组两组，各60例。对照组男50例，女10例；年龄59-86岁，平均（72.4±13.2）岁，病程7-45年，平均（31.4±14.6）年。观察组男52例，女8例，年龄58-88岁，平均（71.2±14.7）岁，病程6-43年，平均病程（31.7±15.4）年。两组患者在年龄、性别及病程上比较差异无显著性（P>0.05），具有可比性。
入选标准：①所有患者符合中华医学呼吸病学分会制定的COPD诊断标准[5；]②HCMV血清学检测结果为阳性患者。③患者和（或）家属均签署知情同意书。
1.2治疗方法。对两组HCMV血清学特异性抗体检测结果为阳性的AECOPD老年患者入院后均给予抗炎、氧疗、止咳化痰、解痉平喘等常规治疗措施，对照组在常规治疗基础上加用注射用胸腺肽（规格：80 mg/支，生产企业：北京四环科宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20057814）80 mg加入500 mL 0.9%氯化钠注射液静滴治疗，1天/次，10天为一疗程。观察组在对照组基础上加用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）（商品名：洁罗维注射液，生产企业：四川科伦药业有限公司，规格：0.1g:100 mL/瓶，批准文号：国药准字H19984147）静滴治疗，200-300 mL/次，2次/d，7d为一疗程。
1.3观察指标及疗效判断。两组患者均在入院治疗前以及治疗后，于清晨空腹状态采集静脉血并分离血清待测。
1.3.1HCMV阳性率检测方法。T2DM患者入院后治疗前及治疗3个月后均进行HCMV特异性抗体IgM、IgG阳性检测。将入院后检测结果为阳性患者纳入本次观察，具体检测方法如下：人巨细胞病毒IgM、IgG检测：通过ELISA试剂盒（提供单位：美国Biocheck公司）对血浆人巨细胞病毒lgG和人巨细胞病毒IgM实施检测阳性率，步骤严格按照操作说明进行。结果判定：在450nn波长下采用酶标仪测定吸光值并记录结果，若待测样品的吸光值超过阴性质控孔的2.1倍，则为阳性，反之，则为阴性。
1.3.2免疫功能指标检测方法。采用流式细胞仪进行外周血T淋巴细胞亚群（CD8+、CD4+、CD3+、CD4/CD8）水平测定，流式细胞仪和试剂均来自美国Beckman Coulter公司。
1.3.3氧化应激反应指标检测方法。采用邻苯三酚自氧化抑制比色法检测超氧化物歧化酶（SOD），采用硫代巴比妥酸反应产物比色法检测丙二醛（MDA）。采用二硫代双硝基苯甲酸比色法检测谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）。（试剂盒提供单位：南京建成生物工程研究所）
1.4观察指标。①比较两组患者治疗前后各免疫指标（CD8+、CD4+、CD3+、CD4/CD8）水平变化情况；②检测比较两组治疗后HCMV阳性率变化情况；③检测两组治疗前后氧化应激反应指标[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）]变化情况。④比较两组治疗前后住ICU及总住院时间；⑤观察药物临床使用过程中不良反应发生情况。
1.5统计学分析。本次研究观察采用SPSS 19.0统计学数据处理软件进行处理分析，连续性变量以（±s），计量资料采用t值检验，计数资料采用值检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1两组患者治疗前、后外周血T淋巴细胞亚群检测比较。治疗前观察组与对照组患者在CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。经治疗后，两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前，CD8+均低于治疗前，组内前后比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组同期比较，观察组患者CD3+、CD4+均高于对照组（P<0.01），CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
2.2两组治疗前后血清氧化应激指标变化情况比较。治疗前两组患者SOD、GSH-PX、MDA比较差异无统计学意义
（P>0.05）。治疗后两组患者血清SOD、GSH-PX显著高于治疗前，MDA显著低于治疗前（P<0.05），但两组间比较，观察组更为显著（P<0.05），详见表2。
2.3两组患者治疗后HCMVIgG阳性率检测结果比较。治疗前两组患者HCMV总阳性率均为100.00%（60/60），经治疗后均较治疗前有所降低，对照组检出HCMV阳性患者48例，阳性率为80.00%（48/60），与治疗前比较，（P<0.05）；观察组为12例，阳性率为20.00%（12/60），与治疗前比较，（P<0.01）；治疗后两组同期比较，观察组相比对照组在阳性率降低方面，具有显著差异性优势（P<0.01），详见表3。
2.4两组患者住院时间的比较。经临床治疗后，观察组患者在住ICU时间及总住院时间方面、均明显低于对照组
（P<0.05），详见表4。
2.5不良反应发生情况。两组患者在临床治疗用药过程中，未见明显不良反应事件发生。
3讨论
在我国，随着环境污染以及老龄化等问题的日益突出，老年COPD的发病率及病死率亦呈现日益增加的趋势，相关数据统计分析显示，在我国年龄大于35岁的社区人群中，COPD的患病率已经超过5%[6]。COPD的发病是多种因素的共同作用结果，包括环境因素、患者体质因素、生活习惯因素以及社会心理因素等[7]。临床基础研究表明，肺组织慢性炎症和氧化应激是COPD发病的两个危险因素[8]。随着年龄的增长，老年人的免疫器官及免疫功能呈现逐渐衰退和降低现象，而免疫功能异常不仅是引起COPD呼吸道感染的重要因素，同时也是激活人巨细胞病毒显性感染的重要基础因素[9]。HCMV的激活和显性感染不仅仅让受感染的COPD患者产生临床各科室的其他相关疾病，同时也导致受机体内大量促炎性因子生成进一步加重COPD患者机体炎症反应程度。另外，伴随病毒激活感染而导致大量氧自由基的产生和堆积，造成COPD患者机体内氧自由基生成和消除动态平衡进一步严重失衡，从而对机体免疫细胞造成脂质过氧化损伤，改变细胞的生存微环境，导致细胞凋亡，促使受感染患者机体整体免疫功能进一步低下。因此，受HCMV感染的COPD患者，机体内的炎症反应和氧化应激反应程度往往比未受感染者更为严重，免疫功能更为低下，一旦CPOD急性发作，其病情将更为严重。虽然COPD是一种可防可治的疾病，但目前临床中的治疗效果和方法却十分有限，尤其是对于AECOPD患者，临床上一般主要采取吸氧、抗感染、纠正代谢紊乱等对症治疗措施，加之患者的临床表现、治疗反应等多方面都存在着显著的差异，该病的治疗效果多不尽如人意。为进一步寻求新的有效的治疗方案，有效减轻COPD患者机体炎症反应和氧化应激程度，提高COPD患者整体免疫功能，延缓病情的进展程度，我院在既往治疗方案上，对入院的COPD患者积极开展HCMV的血清学检测，并对阳性检测结果患者积极联合四川科伦药业有限公司生产的阿昔洛韦复方制剂（阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）静滴治疗，从本次观察表明，观察组在免疫各指标CD3+、CD4+升高和CD8+降低方面，的确明显优于对照组（P<0.05）。
阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）是四川科伦药业有限公司研发的新一代抗病毒和抗氧化复方专利制剂，产品主要成分包括阿昔洛韦、甲硫氨酸、烟酰胺、甘氨酸、脯氨酸。相比既往临床常用的单一阿昔洛韦制剂，本品的专利组合物工艺能使阿昔洛韦更易溶于水，药物的生物利用度也更高，能显著提高阿昔洛韦的蛋白结合率，从而延长了阿昔洛韦的半衰期，所以临床上实际使用时可推荐按0.1-0.3g/次，bid；联合用药时0.1-0.2g/次，qd应用；同时，因产品组合物工艺避也免了药物在肾小管内结晶沉淀所导致的急性肾功能衰竭的发生，安全性也更高。在药理作用机制方面：阿昔洛韦在感染细胞中被迅速磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯后，一方面对病毒DNA多聚酶产生抑制作用，阻止病毒的复制；另一方面在DNA多聚酶的作用下与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断，抑制病毒的复制，从而达到有效清除病毒和降低病毒总阈值的作用，减轻COPD老年患者机体炎症反应程度。在本次的观察中也证实治疗前通过HCMV血清学检测两组均为HCMV阳性感染患者，但在治疗后，应用了阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）的观察组，在治疗后HCMV的阳性率改善方面显著优于对照组（P<0.05）；甲硫氨酸是谷胱甘肽合成的前体物质[12]，而谷胱甘肽可保护细胞免受氧自由基的损伤。Grimmble等[10]（1998）研究表明：甲硫氨酸的足量、规范补充可以迅速增加人体内谷胱甘肽（GSH）的合成，在还原型谷胱甘肽（GSH）与氧化型谷胱甘肽（GSSG）的循环过程中清除自由基，改善调节氧化应激状态，从而改善免疫细胞生存微环境，保障免疫细胞的免疫功能。本次观察表明，治疗前两组患者SOD、GSH-PX、MDA比较差异无统计学意义（P>0.05），但在治疗3个月后两组患者血清SOD、GSH-PX显著高于治疗前，MDA显著低于治疗前（P<0.05），但两组间比较，观察组更为显著（P<0.05）。
胸腺肽是从健康乳牛中提取的具有生物活性的多肽类物质，其由胸腺基质上皮细胞分泌产生，系构成胸腺淋巴细胞在胸腺特定发育微环境内所必需的一种具有激素样作用的细胞因子，在本次观察中，作为免疫调节剂的注射液胸腺肽联合阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）有效提高了AECOPD老年患者的免疫功能，有效缩短了住ICU时间及总住院时间，减轻了患者经济负担，提高了患者的预后质量。综上所述，对于COPD患者，不论是稳定期或者急性发作期，我们都建议积极开展HCMV血清学特异抗体检测，对检测结果为阳性的患者，及早应用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）联合免疫调节剂进行抗病毒、抗炎以及抗氧化治疗，积极有效改善增强COPD患者免疫功能，对于本病的临床治疗和减少发作次数，有着积极的临床意义，且本品安全性好，临床未见明显不良反应发生，值得临床推进应用。
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