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摘要：跟腱（achilles tendon，AT）是人体最粗壮的肌腱，也是最容易受损伤的肌腱之一。流行病学报告表明，每10万人中有18人发生跟腱断裂。由于缝合后的跟腱缺乏足够血运、缓慢的细胞增殖以及长期制动，发生再断裂、切口感染以及关节僵直的风险较高，所以探索加速跟腱愈合的治疗方式，更安全、经济、高效地加速患者康复显得尤为重要。增强治疗创立最初是为了降低缝合跟腱再断裂的发生率，通过增加胶原蛋白量来增强跟腱，从而允许早期负重。但随着时间的推移，跟腱增强治疗的概念已经扩展到包括各种技术和供体组织。本文将从非手术增强治疗和手术增强治疗两个方面就目前国内外针对跟腱断裂增强治疗方式的现状作一综述，供同仁参考。
关键词：跟腱断裂；增强；治疗
本文引用格式：郑繁,尹良军.跟腱断裂增强治疗的进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):98-99.
Progress in Augmentation Treatment of Ruptured Achilles Tendon
ZHENG Fan,YIN Liang-jun*
(The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing)
ABSTRACT:Achilles tendon(AT)is the most muscular tendon in the human body and the most frequently ruptured tendon.Epidemiological reports indicate that rupture of Achilles'tendon occurs in 18 out of 1000000 people.The Achilles tendon after suturing lacks sufficient blood supply,slow cell turnover,and long-term braking,Resulting in a higher risk of re-fracture,wound infection and joint stiffness,so it is especially critical to explore ways to accelerate the healing of Achilles tendon and to promote the recovery of patients safely,economically and efficiently.Augmentation treatment was originally created to reduce the incidence of Stitched Achilles ruptures,and to strengthen Achilles tendon by increasing the amount of collagen,thus allowing early weight bearing.but over time,the concept of Achilles tendon augment has expanded to include a variety of Technology and synthetic biomaterials.This article will review the current status of augmentation treatment of Achilles tendon rupture from the two aspects of non-surgical augmentation therapy and surgical augmentation therapy for reference.
KEY WORDS:Achilles tendon rupture;Augmengt;Treatment
1（非手术）增强治疗
目前研究显示，临床较为常用的非手术增强治疗主要有局部注射自体富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)和适度的应力负荷。
1.1富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)
1.1.1PRP简介
PRP被定义为一种血液衍生物，由自体全血的二次离心产生，血小板浓度高于全血浓度。一个普遍接受的PRP浓度应该大约是400%全血浓度。PRP能提供一种富含大量生长因子和其他细胞因子的微环境，从而达到促进细胞的增殖，促进骨与肌腱韧带软组织的愈合[1]，被广泛应用于骨科、口腔科、整形外科等多种学科。
1.1.2富血小板血浆的生理机制
许多研究表明，PRGF（activated PRP）可以促进肌腱干细胞（Tendon-derived stem cells TDSC）和衍生细胞的增殖和迁移[2,3]。PRGF治疗不仅提高了细胞的生存能力，而且通过DNA合成启动了细胞的增殖，使大部分细胞停留在增殖阶段，从而促进细胞迁移和动员更多的TDSCs。一些研究表明PRGF包含很多营养和有效的生长因子，如IGF-1，TGFβ，PDGF，VEGF和bFGF;其中，SDF-1被报道为动员间充质干细胞的强大诱导因子，来达到促进细胞增殖的作用[4,5]。
跟腱的细胞外基质由大量Ⅰ型胶原和少量Ⅲ型胶原组成，包括蛋白聚糖、糖蛋白和血浆蛋白，它们可以稳定胶原，从而有助于肌腱的整体强度[6]。在基因表达分析中，有研究者发现与肌腱细胞相关的基因、胶原蛋白Ⅰ型和Ⅲ型、腱生蛋白C以及TDSCs，这些都随时间升高上调。此外，学者还发现PRGF可以刺激TDSCs在体外血管诱导培养基下显示了管的形成，并证实血管生成有利于损伤组织的重建[7]。因此，PRP的综合作用可以通过细胞外基质形成和血管生成加速损伤组织的愈合[8]。另外，血小板α颗粒中存在生长因子池，如IGF-1，TGFβ，PDGF，VEGF和bFGF，在肌腱受损伤情况下，这些生长因子的释放会高于生理水平，从而促进肌腱的愈合[9]。所有这些现象都表明PRP具有促进新肌腱组织形成的作用。
1.1.3自体富含血小板血浆在跟腱断裂临床上的应用
PRP在骨科领域方面的应用越来越广泛，针对跟腱断裂的治疗，在国内外文献报道中，从动物实验到临床实验均有不少文献报道临床疗效较好。J.Andrés等[10]对28只羊的跟腱进行手术修复，术中对修复的跟腱注射PRGF，结果显示注射PRGF的肌腱成纤维细胞核比未使用PRGF的肌腱成纤维细胞核更细长，更与肌腱轴平行，这些变化正好与肌腱晚期愈合的过程吻合，这表明PRGF可以加速肌腱组织的愈合。
除了动物实验，临床实验也得出了同样的结论。Mikel等[11]通过对12名运动员在跟腱完全撕裂后进行了开放性缝合修复，并在跟腱断端周围使用富含生长因子的制剂(PRGF)，结果根据运动范围、功能恢复和并发症进行评估，结果显示跟腱断裂的手术治疗结合自体PRGF的应用可以增强跟腱愈合和加速功能恢复。
1.2应力负荷
不少学者认为跟腱断裂修复术后早期功能锻炼可能增加跟腱再断裂的几率，受伤后肌腱愈合缓慢，无论手术治疗还是保守治疗，断裂的跟腱通常都需要几周甚至几个月的固定，然而踝关节功能活动的限制对受损乃至正常跟腱功能、生物特性以及生物力学强度造成不利的影响。有研究证实，早期的功能锻炼和控制性运动可以增强愈合的跟腱的强度，而不会导致它们再次断裂。
1.2.1适度的应力负荷对增强肌腱组织愈合的生理病理机制
在最近的研究中，适度应力负荷明显可以逆转体外衰老TSCs的退化形态，使其由块状、圆形细胞向更均匀、更细长的细胞群形态转化，而这种均匀细长的形态只在年轻的TSCs中普遍存在，并得出适度应力负荷下的功能锻炼，可以改善肌腱的细胞结构和机械强度[12]。也有研究显示与未施加机械负荷的肌腱相比，施加了应力的肌腱愈合拥有更高的强度，更好的材料性能[13]。此外，机械刺激可以诱导愈合肌腱基因表达的变化，应力负荷后的主要基因反应包括转录因子EGR1和C-FOS上调。EGR1和C-FOS属于早期基因，可通过机械刺激和组织损伤等不同类型的环境刺激上调，EGR1可以被生长因子如转录生长因子β(transforming growth factor-βTGF-β)所诱导，在肌腱发育过程中上调，对肌腱细胞分化、I型胶原的产生有重要作用，并能诱导肌腱标记物的表达[14,15]。
1.2.2适度的应力负荷针对跟腱断裂的实验研究及临床应用
肌腱修复过程中，功能锻炼使胶原纤维直径增加，促进胶原成熟，从而加快肌腱愈合，大量临床试验证明，跟腱断裂修复术后早期施予应力负荷，可以促进跟腱愈合。Thorsten等[16]连续收治35例急性跟腱断裂进行治疗，跟腱断端均施行简单缝合修复手术，并在跟腱远端和近端放置金属标记。术后随机给予支架固定或适度张力负荷，对不同负荷条件下的患者进行X线立体摄影测量和计算机断层扫描，采集的数据计算弹性模量。结果显示，应力负荷组在19周和52周的弹性模量较高。所以早期的应力负荷可以提高跟腱愈合的力学性能。
2（手术）增强治疗
约20%的AT完全断裂早期遗漏诊断，最后成为慢性跟腱断裂。慢性跟腱断裂的治疗通常不同于急性断裂，肌腱近端通常回缩，造成跟腱断端缺损，由于断端间隙增加，常规的缝合修复通常不可能实现。慢性断裂的处理通常不同于急性断裂，跟腱近端挛缩，远端纤维残端萎缩，将导致慢性跟腱断裂的修复手术较急性修复复杂。此外，慢性跟腱的预后也较急性损伤较差，跟腱断端之间的间隙大小和肌肉恢复的潜力直接影响跟腱的愈合。目前常用增强跟腱愈合的手术方法包括局部肌腱转位、局部组织增强治疗、自体肌腱移植、生物合成材料以及同种异体肌腱。
3新型生物合成材料
目前，对于巨大跟腱撕裂，自体肌腱移植、同种异体肌腱移植和人工合成材料已运用于临床。尽管自体移植是修复AT断裂的理想材料，但临床上只有为数不多的几处肌腱不会造成继发性功能障碍；而同种异体移植、人工合成材料常常术后伴发排斥感应，伤口不愈合等并发症。所以这些重建技术均可能导致供体部位功能丧失、不同程度的排斥反应、感染以及移植整合不良等等并发症[17]，给临床推广使用带来一定的困难。因此，临床上期待出现新的生物材料或者新型技术。
近年来，基于蚕丝蛋白(silk fibroin SF)的生物材料因其高强度、高弹性、优异的生物相容性、低毒性和易于加工等优点，越来越多地应用于骨软骨再生[18]。目前，各种生物材料被用于组织修复与再生，其中SF被广泛应用。有研究证实：①SF膜包裹加强了新肌腱组织修复，导致胶原的产生；②SF膜包裹增加了成纤维细胞样细胞的聚集，减少了炎症细胞；③无孔SF膜包裹组被证明更有效，在修复时形成更大的胶原纤维，减少炎症。SF膜在体外表现出良好的生物相容性；在体内研究中，SF膜包裹组胶原相关分子(Tnmd，Scx)和胶原蛋白(I,III)的表达水平明显高于对照组。炎症期破坏细胞外基质结构的基质金属蛋白酶（MMPs）也减少了。结果表明，SF膜有助于肌腱断裂部位细胞外基质成分的合成和分泌。同时SF膜有可能刺激胶原合成的活化剂。所有数据都表明，SF膜可以诱导肌腱细胞分泌更多有助于新肌腱形成的分子，该材料是一种具有广泛应用前景的肌腱组织修复和再生材料[19,20]。
Yao S等[21]研究了两种用于肌腱修复的蚕丝膜:多孔和无孔蚕丝膜，而无孔膜运用较多。作者在12只大鼠在跟腱断裂缝合模型中运用无孔膜SF，4周后该组跟腱胶原结构更有序，腱性修复蛋白表达增加。通过大量体外和体内的研究证实了在大鼠跟腱断裂缝合模型中SF膜生物降解性好、生物相容性好，且无毒性。
4小结
目前，随着全民运动的蓬勃发展，跟腱断裂的发生越来越普遍。近年来日益发展的快速康复理念，使得无论是生物增强治疗还是手术增强治疗越来越被我们所重视。跟腱断裂无论是局部注射PRP、适度的应力负荷锻炼还是肌腱转位、局部组织增强、自体或异体肌腱，甚至聚合物这些生物材料，其使用的目的都是为了增强缝合强度，避免再断裂，促进跟腱愈合，可早期功能锻炼，尽快恢复到伤前状态。
另外，随着新技术和新型生物合成材料的涌现，新型针织、SF材料在生物系统中具有良好的相互作用和最小的免疫反应，通过支持和促进细胞的粘附、增殖、生长和分化，与各种细胞类型具有良好的生物相容性，从而促进组织细胞再生。并且SF很容易被加工成凝胶、膜、纳米纤维、薄膜、纳米颗粒、支架和类似于泡沫的形式，这使得它在基质/形态学中可以用于传递生物活性分子、生长因子、信号和药物释放等等[22]。最后，我们相信未来新型生物材料在组织工程、药物递送、生物传感和制造技术等上面展现出广阔的发展前景。
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