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摘要：一种新型超长效胰岛素类似物。德谷胰岛素可形成多六聚体结构而缓慢释放进入血液循环系统，半衰期长，有平稳的药代动力学曲线。有良好的安全性和有效性，可持久、平稳、长期降糖，降低低血糖事件发生，减少胰岛素注射次数。
关键词：糖尿病；德谷胰岛素；低血糖；糖化血红蛋白
本文引用格式：鹿艳军,蒋升,魏伊函.德谷胰岛素的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(100):75-76.
0引言
据统计：2015年全球有4.15亿人患有糖尿病，预计到2040年将增加为6.42亿。2015年，我国糖尿病患者为1.1亿，居全球首位，其中20岁以上成人患病率为9.8％，高于全球均值（9.1％）；糖尿病相关疾病死亡人数高达130万，占全球死亡总数的1/4[1]。我国T2DM控制现状较差[2]，2006年达标率（HbA1c≤6.5%）仅为26.8%。尽管血糖控制不理想，胰岛素的起始治疗却常被延误。近百年的发展进程中，已开发出许多不同种类的胰岛素注射制剂，目的就是契合人类在正常生理状态下的胰岛素分泌过程。但仍有一系列的问题存在，如胰岛素制剂不纯所带来的胰岛素过敏症，夜间低血糖、血糖波动范围大以及每天的多次注射给患者带来的诸多不便等[3-5]。德谷胰岛素作为一种新型超长效胰岛素类似物，因其独特的分子结构及作用机制，能够超过24h平稳有效控制血糖，同时可有效降低低血糖事件的发生，最大程度上符合人们理想要求的基础胰岛素。
1分子结构与作用机制
德谷胰岛素与人胰岛素相比，去掉了B链30位的苏氨酸，并通过一个谷氨酸将十六碳脂肪二酸与B链29位赖氨酸连接。德谷胰岛素先由酿酒酵母或毕赤酵母分泌表达出肽链，用胰蛋白酶切除A、B链间的C肽得到胰岛素前体；再用化学修饰的方法连接十六碳脂肪二酸侧链得到德谷胰岛素。在制剂中加入锌、苯酚及间甲苯酚后，德谷胰岛素可形成稳定的双六聚体形式。皮下注射后，苯酚的弥散可促进双六聚体缔合成线性多六聚体并沉积在皮下组织中，形成药物储存库，当锌离子从皮下逐渐扩散消失后，多六聚体分解成胰岛素单体缓慢释放入血。另外，德谷胰岛素进入血液后，B29位的赖氨酸可与血液中的白蛋白发生酰化反应结合，从而起到辅助的延长释放作用[6-8]。德谷胰岛素具有平稳的药代动力学曲线，半衰期为25 h，约为目前基础胰岛素剂型的２倍，并且作用持续时间长达42 h，其长半衰期允许患者在漏用或延迟应用时实施弹性给药[9]。
2药代动力学特点
德谷胰岛素经皮下注射后，长链多聚体沉积于皮下形成储药库，缓慢连续释放胰岛素单体，平均半衰期约为17-25 h（为甘精胰岛素的2倍），且在2-3d后达到稳定的血药浓度。一项纳入12例1型糖尿病患者的研究显示，德谷胰岛素的半衰期超过24 h且注射96 h后仍可在体内检测到，药物浓度-时间曲线平缓峰值不明显，降糖作用可持续42-45 h。药效学分析表明，德谷胰岛素的降血糖作用均匀分布于给药后的24 h[10-11]。在2型糖尿病患者中，平均葡萄糖输注率曲线平稳，不同给药间隔的降血糖效果均匀，总降糖效果随剂量呈线性增加[12]。无论德谷胰岛素距离上一次的给药时间长短，再次给药时，仍能发挥降血糖作用且安全性不受影响，给药时间灵活，可提高患者的依从性，这为难以定时使用胰岛素的患者带来了便利，治疗满意度较高[13]。
3临床研究资料
3.1降糖效果。四项III临床试验表明：德谷胰岛素能够发挥超长效作用，平稳地降低空腹血糖，减少低血糖尤其是夜间低血糖的发生，并且可以大大减少患者的注射次数[14]。一项为期16周、开放标签、随机、平行对照的2期临床试验结果表明[15]德谷胰岛素在改善血糖控制方面与甘精胰岛素相当，安全性更佳。研究人群为口服降糖药控制不佳且未用过胰岛素治疗的T2DM患者，该研究比较了德谷胰岛素与甘精胰岛素每日1次使用的有效性和安全性。血糖控制结果表明，经过16周治疗后，德谷胰岛素和甘精胰岛素的HbA1c分别为（7.4±1.0）%和（7.2±0.9）%。两组HbA1c距基线的下降值是相似的，分别为（1.3±1.1）%和（1.5±1.1）%.两组在试验结束时的FPG距基线下降值分别为（3.6±3.3mmol/L）（德谷胰岛素）和（3.4±2.9 mmol/L）（甘精胰岛素）。对证实的低血糖事件[PG<3.1 mmol/L±症状或需要他人帮助]进行评估结果表明，德谷胰岛素组发生低血糖的患者比例显著低于甘精胰岛素组，风险比为0.26[0.08；0.81]（P<0.05）。SWITCH研究表明，与使用甘精胰岛素的1型糖尿病患者相比，使用德谷胰岛素者低血糖发生率减少11%，夜间低血糖发生率减少36%，严重低血糖发生率减少35%。与使用甘精胰岛素的2型糖尿病患者相比，使用德谷胰岛素者低血糖发生率减少30%，夜间低血糖发生率减少42%。提示，德谷胰岛素治疗糖尿病时低血糖发生风险显著低于甘精胰岛素[16]。Tibaldi等[17]对美国4056例2型糖尿病患者临床使用德谷胰岛素及甘精胰岛素的实际疗效进行比较。结果显示，与使用甘精胰岛素相比，使用德谷胰岛素的患者HbA1c下降更显著（P=0.03），低血糖的发生率更少（P<0.01）。
3.2肾功能不全的患者使用情况。肾功能不全可导致胰岛素清除率降低、低血糖发生风险增加。有研究人员评估肾功能正常、轻、中、重度肾损害及终末期肾病（ESRD）进行血液透析者使用德谷胰岛素后的药代动力学特点。该研究共纳入30例受试者（每组6例），所有受试者接受德谷胰岛素皮下注射（每次0.4 U/kg），在给药后各时间点收集尿样进行药动学分析。结果显示，23例受试者尿液中的胰岛素浓度在各阶段一致；ESRD行血液透析者的胰岛素药代动力学参数与正常受试者无显著差异。因此肾功能不全的患者应用德谷胰岛素时，可使用正常剂量，无需进行剂量调整[18]。
3.3妊娠期糖尿病患者的使用情况。Graves等[19]调查分析了妊娠期糖尿病患者应用甘精胰岛素后的治疗效果。结果显示，患者在清晨空腹注射甘精胰岛素后，其中3例患者空腹血糖平均降低15 mg/dL，餐后血糖平均降低17 mg/dL；另1例患者平均血糖下降30 mg/dL；4例患者未发生夜间低血糖现象，最后均成功分娩，且婴儿身体健康，未出现低血糖现象。Milluzzo等[20]对1型糖尿病患者妊娠期间使用德谷胰岛素的情况进行观察。结果显示，1例患者血糖严重不稳定，在妊娠前3个月使用赖脯胰岛素无法很好地控制血糖，改用德谷胰岛素（每天0.78 IU/kg）后血糖缓慢改善，低血糖发生次数减少，平均HbA1c水平从原来的6.6%（49 mmol/mol）下降至5.0%（31 mmol/mol）。婴儿出生后出现中度低血糖（血糖30 mg/dl），无先天畸形，4月龄时发育正常。
3.4不良事件。Marso等[21]共纳入7637例2型糖尿病患者，随机分组后分别给予德谷胰岛素及甘精胰岛素治疗，以观察不良反应发生情况。结果显示，应用德谷胰岛素的患者每年不良反应发生率为44.7例/100例，严重不良反应发生率为44.2例/100例；甘精胰岛素组患者每年不良反应发生率为50.1例/100例，严重不良反应发生率为49.6例/100例。2型糖尿病患者发生心血管问题的风险较高，在维持两组患者血糖水平相同的条件下，德谷胰岛素组及甘精胰岛素组的心血管不良事件发生率分别为8.5%和9.3%。德谷胰岛素常见不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染及低血糖，而甘精胰岛素常见的不良反应则表现为低血糖、体质量增加及过敏反应。
3.5经济效益评价。M等[22]利用英国一项单中心患者随访数据表明，尽管由甘精胰岛素或地特胰岛素转用德谷胰岛素会增加年均胰岛素费用（1 148.9 vs.821.6英镑），但由于更少的低血糖事件，每年得到Evans了更多的QALY，因此CORE模型终生模拟结果显示，德谷胰岛素是节约成本的优势方案。
4小结与展望
德谷胰岛素作为2017年9月20日于我国上市的一种新型超长效胰岛素，具有作用平稳持久，个体内药效学变异小的特点。在有效控制血糖的同时，引起血糖波动及低血糖事件少。不仅能良好的控制血糖，还能提高患者依从性，为临床大夫制定有效的降糖方案，管理糖尿病患者提供了巨大帮助。然而，作为新型药物，其心血管不良事件的发生风险方面仍缺乏大量的研究数据；疗效在糖尿病合并妊娠及、妊娠期糖尿病及肝肾功能不全的患者，使用德谷胰岛素的疗效及不良反应等方面仍需进一步研究。
参考文献
[1]International Diabetes Federation.IDF diabetes atlas sevent h edition[EB/OL].[2016-01-31].http://www.diabetesatlas.org.
[2]Pan C,Yang W,et al.Management of Chinese patients with type 2 diabetes,1998-2006:the Diabcare-China surveys[J].Curr Mde Res Opin,2009,25:39-45.
[3]Tibaldi J M.Evolution of insulin development:focus on key parameters[J].Adv Therapy,2012,29(7):590-619.
[4]李杏翠,等.胰岛素的不良反应及应对措施[J].中国药学杂志，2012，47(18):1518-1520.
[5]付志威.胰岛素治疗糖尿病不良反应的临床分析[J].糖尿病新世界,2015(05):60.
[6]Tambascia MA,Eliaschewitz FG.Degludec:the new ultralong insulin analogue[J].Diabetol Metab Syndr,2015,7(1):57-57.
[7] ]Kalra S,Baruah MP,Niazi AK.Degludec:a novel basal insulin[J].Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov,2012,6(1):18-23.
[8]Kalra S.Insulin degludec:a significant advancement in ul t r al o n g-a c tin g b a s al in s ulin[J].D ia b e t e s Ther,2013,4(2):167-173.
[9]Heise T,Hovelmann U,Nosek L,et al.Insulin degludec has a two-fold longer half-life and a more consistent pharmacokinetic profile than insulin glargin[J].Diabetes,2011,60(Suppl IA):LBII.
[10]Heise T,Hermanski L,Nosek L,et al.The pharmaeodynamic variability of insulin degludec is eonsistengly lower than insulin glargine over 24 hours at steady state[J].Diabetes,2011,60(Suppl 1):A235-A352.
[11]Koehler G,Heller S,Korsatko S,et al.Insulin degludec is not associated with a delayed or diminished response to hypoglycaemia compared with insulin glargine in type 1 diabetes:a double-blind randomised crossover study[J].Diabetologia,2014,57(1):40-49.
[12]Heise T,Nosek L,Bøttcher SG,et al.Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2012,14(10):944-950.
[13]吴珺艺,胡又佳,谢丽萍.德谷胰岛素与甘精胰岛素的研究进展[J].世界临床药物,2019，40(03):77-81.
[14]Ratner R E,Gough S C L,Mathieu C et al.Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes:a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials[J].Diabetes Obes Metab,2013,15:175-84.
[15]Zinman Bernard,Fulcher Greg,Rao Paturi V et al.Insulin degludec,an ultra-long-acting basal insulin,once a day or three times a week versus insulin glargine once a day in patients with type 2 diabetes:a 16-week,randomised,open-label,phase 2 trial[J].Lancet,2011,377:924-31.
[16]Peter Hugreffe Ankersen.Tresiba®(insulin degludec injection U-100)demonstrated significantly lower rates of overall,nocturnal and severe hypoglycaemia vs insulin glargine U-100[EB/OL].(2016-06-11)[2018-07-30]https://www.novonordisk.com/content/Denmark/HQ/www-novonordiskcom/en_gb/home/media/news-details.2018891.html.
[17]]Tibaldi Joseph,Hadley-Brown Martin,Liebl Andreas et al.A comparative effectiveness study of degludec and insulin glargine 300 U/mL in insulin-naïve patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2018,undefined:undefined.
[18]Is t ván Kis s,A r old G,Ro eps t or f f C,et al.In sulin degludec:pharmacokinetics in patients with renal impairment[J].Clin Pharmacokinet,2014,53(2):175-183.
[19]Graves Darby E,White Jenifer C,Kirk Julienne K,The use of insulin glargine with gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2006,29:471-2.
[20]Milluzzo Agostino,Tumminia Andrea,Scalisi Nunzio M et al.Insulin degludec in the first trimester of pregnancy:Report of two cases[J].J Diabetes Investig,2017,undefined:undefined.
[21]Marso Steven P,McGuire Darren K,Zinman Bernard et al.Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes[J].N.Engl.J.Med.,2017,377:723-732.
[22]Evans M，Mc Ewan P，Fo os V.Insulin degludec early clinical experience:does the promise from the clinical trials translate into clinical practice-a case-based evaluation[J].J Med Econ，2015，18(2):96.
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