SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：阿尔茨海默症（AD）是一种慢性神经退行性疾病，其临床特征表现为记忆和认知功能的进行性恶化。AD的发生是由于多因素相互作用，目前发病机制尚不清楚，但可能是由环境和遗传因素引起的。在这篇综述文章中，我们综述了AD的危险因素及可能的发病机制,希望为以后的研究提供建议。
关键词：阿尔茨海默症；危险因素；发病机制；研究进展
本文引用格式：张琪，白雪洁，王澜静，等.阿尔茨海默病：危险因素及发病机制的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):117-118.
0引言
研究显示[1]，全世界现在约有4400万人患有痴呆症，预计到2050年，随着人口老龄化，这一数字将增加两倍以上。西方国家的痴呆发病率有呈下降趋势，其中特别是男性的下降趋势明显，这可能与更好地管理了血管的危险因素有关[2-3]。β-淀粉样蛋白（Aβ）假说和Tau蛋白假说分别是基于AD老年斑和神经元纤维缠结的2种特征性神经病理变化提出的，但大量受试药物尚无一例成功，故相关的危险因素及发病机制需要更进一步的探讨。
1危险因素
1.1高血压
研究数据显示，老年人的血压水平与认知能力下降有关[4]。有数据探讨了中年（40-60岁）血压升高与晚年认知功能障碍之间的关系，表明中年血压升高确实增加晚期痴呆的风险[5]。高血压可能通过影响血脑屏障（BBB）的血管完整性而增加AD的风险，导致蛋白质外渗到脑组织中。反过来，蛋白质外渗可导致细胞损伤，神经元或突触功能的减少，细胞凋亡和Aβ积累的增加导致认知障碍[6]。也有研究显示，随着年龄的增长，血压升高对AD风险的影响减弱甚至可能反转，血压升高显示出保护作用[7]。
1.2型糖尿病
在观察性研究中，发现2型糖尿病（T2D）可使罹患AD的风险几乎翻倍[8]。胰岛素可以穿越血脑屏障，老年人外周胰岛素的注射会增加脑脊液中42个氨基酸的β-淀粉样蛋白（Aβ42）的水平[9]，这是大脑中Aβ清除的替代标志物和AD风险的间接标志物。脑中有胰岛素受体，包括海马和内嗅皮层，这些结构在AD早期就能受到影响。脑中的胰岛素可以增加Aβ的沉积和tau蛋白的磷酸化，进一步加重神经毒性，进而损害大脑，影响认知功能，这是AD发病机理的关键[10]。
1.3脑血管疾病
脑血管疾病，增加了痴呆的风险，梗塞或白质高信号可能直接导致对记忆功能重要的大脑区域的损害，同时，它们也可能会增加Ab的沉积，进而导致认知能力下降或诱发炎症反应，从而损害认知功能。最后，灌注不足可能导致细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）的过度表达[11]，异常的CDK5激活与神经细胞凋亡和死亡有关，这种激酶也可能参与了tau蛋白的异常磷酸化，导致了NFT的形成，并且可能是将NFT病理学与淀粉样蛋白斑块联系起来的关键蛋白[12]。
1.4血脂
大多数横断面研究和观察性研究都将晚期血脂异常与认知障碍或AD不一致，但大多研究表明中年血脂对AD的风险存在不良影响[13]。后者的发现得到了遗传连锁和关联研究的支持，这些研究清楚地确定了几种参与胆固醇代谢或转运的基因作为AD易感基因，包括载脂蛋白E（APOE），载脂蛋白J（APOJ，CLU）等。
1.5体重
前瞻性研究已将体重与认知障碍和AD的风险增加联系起来，并提出了一种U型关系[14]，该关系取决于测量体重的年龄，并且似乎是由中枢性肥胖导致的[15]。
1.6代谢综合征
各种研究评估了代谢综合征整体与AD或认知能力下降之间的关系。大多数这些研究表明这种综合征的存在与认知功能障碍之间存在正相关[16]。
1.7抽烟
病例对照研究主要表明吸烟会降低AD的风险[17]，而前瞻性研究表明，吸烟会增加这种风险[18]，或对发生这种疾病的可能性没有影响[19]。八个与烟草业联系的横断面研究的数据表明吸烟可以抵抗AD。没有烟草业联系的14项队列研究显示，吸烟导致AD的风险显着增加。吸烟可能会增加自由基的产生，导致高氧化应激，或影响炎症免疫系统，导致吞噬细胞活化和进一步的氧化损伤[20]。其次，它可能通过促进脑血管疾病影响AD风险。
1.8创伤性脑损伤
回顾性研究[21-23]表明，具有创伤性脑损伤史（TBI）的个体患痴呆的风险高于没有此类损伤史的个体。两项荟萃分析[24-25]表明，在TBI患者中，男性痴呆的风险高于女性。还有证据表明，在人脑损伤后，脑组织中Aβ病理学和tau病理学的程度增加，脑脊液（CSF）Aβ水平升高，APP过量产生[26]。
2发病机制：
2.1β-淀粉样蛋白（Aβ）假说
沉积的Aβ可引发突触改变、Tau蛋白异常磷酸化、递质丢失从而引起记忆功能障碍[27]。研究表明[28]，Aβ可破坏细胞膜完整性，使钙离子（Ca2+）大量内流，胞内产生大量活性氧自由基（ROS），诱导氧化应激反应，还会促进载脂蛋白E（APOE）表达，影响神经元功能。
2.2tau蛋白异常聚集
Tau蛋白聚集，成对的螺旋状纤维转化为NFTs，微管稳定性降低，树突和突触中的微管消失，突触丢失，神经元功能受损，最终导致大脑神经退行性病变和神经元死亡[29]。AD患者超早期便可发生Tau蛋白的病理改变，AD临床上Tau蛋白聚积程度与痴呆严重程度呈正相关。
2.3AD相关基因突变
关于AD与基因突变相关的学说，主要有淀粉样前体蛋白基因（APP）、早老蛋白基因（PSEN1和PSEN2）、载脂蛋白E4基因（ApoE）等。
2.3.1淀粉样前体蛋白基因（APP）
APP基因与家族性早发型AD关系密切，其突变可聚集Aβ并加快AD的病情发展。突变型的APP基因可具有一个新的切点，容易被β分泌酶酶解，通过改变Aβ－分泌酶切割效率使Aβ血浆水平升高[30]。
2.3.2早老蛋白基因（PSEN1和PSEN2）
PSEN1，PSEN2是γ分泌酶复合物中的膜内蛋白酶，负责裂解和释放Aβ。PSEN1具有抗兴奋性毒性和氧化应激的作用，其突变会增加神经元细胞死亡，导致常染色体显性家族性阿尔茨海默病的发生。PSEN1和PSEN2突变后的表达产物会影响APP的水解，从而增加Aβ的含量[31]。
2.3.3载脂蛋白E4基因（ApoE）
ApoE同型异构体参与大脑中Aβ的沉积和清除，并参与脂质代谢，神经元信号传导，Tau磷酸化和神经炎症的调节。ApoE表达水平会影响淀粉样斑块的积累，产生神经毒性片段，刺激Tau蛋白磷酸化并损害线粒体功能[32]。
2.4免疫异常学说
AD的发病机制可能是由于大脑中过度的炎性反应激活引起的，患者过度的免疫反应错误地攻击自己的神经元，导致了损害和死亡[33]。相关研究[34]证明免疫疗法对Aβ的沉积具有一定的抑制作用，并提高了实验动物的认知能力。
2.5早期细胞功能障碍
研究发现，兴奋性神经递质谷氨酸导致神经元过度活跃，神经元病理性的过度活跃，大脑中连接的神经元持续接受错误信号，导致信号处理能力受损，进而发生AD[35]。神经元通过神经递质进行交流，两个神经元之间的突触释放并快速移除谷氨酸，发生下一个信号传输。但过度活跃的神经元突触间隙中，谷氨酸浓度较高，早期可溶性形式的β-淀粉样蛋白阻止了谷氨酸从突触间隙的转运，导致发生神经递质阻滞，而不是后期形成的斑块引起的，这为早期治疗AD提供了思路。
3 总结
综上所述，AD发病机制至今仍无定论，但相关学说都是导致神经组织破坏，发生退行性病变。希望随着医学不断发展，AD的发病机制能够得到更加深入的研究，为AD的预防和治疗开辟新途径。
参考文献
[1]Prince M,Albanese E,Guerchet M,et al.World Alzheimer Report 2014:Dementia and Risk Reduction an Analysis of Protective and Modifiable Factors[R].2014.
[2]Wu Y-T,Fratiglioni L,Matthews FE,et al.Dementia in western Eu-rope:epidemiological evidence and implications for policy making[J].Lancet Neurol,2016,15:116-124.
[3]Matthews FE,Stephan BCM,Robinson L,et al.A two decade dementia inci-dence comparison from the Cognitive Function and Ageing Studies I and II[J].Nat Commun,2016,7:11398.
[4]Posner HB,Tang MX,Luchsinger J,et al.The relationship of hypertension in the elderly to AD,vascular dementia,and cognitive function[J].Neurology,2002,58(8):1175-81.
[5]Whitmer RA,Sidney S,Selby J,et al.Midlife cardiovascular risk factors and risk of dementia in late life[J].Neurology,2005,64(2):277-81.
[6]Deane R,Wu Z,Zlokovic BV.RAGE(yin)versus LRP(yang)balance regu-lates Alzheimer amyloid beta-peptide clearance through transport across the blood–brain barrier[J].Stroke,2004,35(11 Suppl 1):2628-31.
[7]Peters R,Pinto E,Beckett N,Swift C,Potter J,McCormack T,et al.Association of depression with subsequent mortality,cardiovascular morbidity and inci-dent dementia in people aged 80 and over and suffering from hyperten-sion.Data from the Hypertension in the Very Elderly Trial(HYVET)[J].Age Ageing,2010,39(4):439-45.
[8]Luchsinger JA,Tang MX,Stern Y,et al.Diabetes mellitus and risk of Alzhei-mer’s disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort[J].Am J Epi-demiol,2001,154(7):635-41.
[9]Watson GS,Peskind ER,Asthana S,Purganan K,Wait C,Chapman D,et al.Insulin increases CSF Abeta42 levels in normal older adults[J].Neurology,2003,60(12):1899-903.
[10]Park CR.Cognitive effects of insulin in the central nervous sys-tem[J].Neurosci Biobehav Rev,2001,25(4):311-23.
[11]Cheung ZH,Gong K,Ip NY.Cyclin-dependent kinase 5 supports neuronal survival through phosphorylation of Bcl-2[J].J Neurosci,2008,28(19):4872-7.
[12]Wen Y,Yang SH,Liu R,Perez EJ,Brun-Zinkernagel AM,Koulen P,et al.Cdk5 is involved in NFT-like tauopathy induced by transient cerebral ischemia in female rats[J].Biochim Biophys Acta,2007,1772(4):473-83.
[13]Michikawa M.Cholesterol paradox:is high total or low HDL cholesterol level a risk for Alzheimer’s disease?[J].J Neurosci Res,2003,72(2):141-6.
[14]Gustafson DR,Backman K,Waern M,et al.Adiposity indicators and dementia over 32 years in Sweden[J].Neurology,2009,73(19):1559-66.
[15]Whitmer RA,Gustafson DR,Barrett-Connor E,et al.Central obesity and increased risk of dementia more than three decades lat-er[J].Neurology,2008,71(14):1057-64.
[16]Italian Longitudinal Study on Aging Working Group,Solfrizzi V,Scafato E,Capurso C,D’Introno A,Colacicco AM,Frisardi V,et al.Metabolic syn-drome,mild cognitive impairment,and progression to dementia.The Italian Longitudinal Study on Aging[J].Neurobiol Aging,2011,32(11):1932-41.
[17]Tyas SL.Are tobacco and alcohol use related to Alzheimer’s disease?A critical assessment of the evidence and its implications[J].Addict Bi-ol,1996,1(3):237.
[18]Merchant C,Tang MX,Albert S,et al.The influence of smoking on the risk of Alzheimer’s disease[J].Neurology,1999,52(7):1408.
[19]Elias PK,Elias MF,Robbins MA,Budge MM.Blood pressure-related cognitive decline:does age make a difference?[J].Hypertension,2004,44(5):631-6.
[20]Traber MG,van der Vliet A,Reznick AZ,et al.Tobacco-related diseases.Is there a role for antioxidant micronutrient supplementation?[J].Clin Chest Med,2000,21(1):173-87.
[21]Mayeux R,Ottman R,Maestre G,et al.Synergistic effects of traumatic head injury and apolipoprotein-epsilon 4 in patients with Alzheimer’s dis-ease[J].Neurology,1995,45(3 Pt 1):555-7.
[22]Rasmusson DX,Brandt J,Martin DB,Folstein MF.Head injury as a risk factor in Alzheimer’s disease[J].Brain Inj,1995,9(3):213–9.
[23]Schofield PW,Tang M,Marder K,et al.Alzheimer’s disease after remote head injury:an incidence study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1997,62(2):119-24.
[24]Fleminger S,Oliver DL,Lovestone S,et al.Head injury as a risk factor for Alzheimer’s disease:the evidence 10 years on;a partial replication[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2003;74(7):857-62.
[25]Mortimer JA,van Duijn CM,Chandra V,et al.Head trauma as a risk factor for Alzheimer’s disease:a collaborative reanalysis of case-control studies.EURODEM Risk Factors Research Group[J].Int J Epidemiol,1991,20(Suppl 2):S28-35.
[26]Franz G,Beer R,Kampfl A,Engelhardt K,et al.Amyloid beta 1-42 and tau in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury[J].Neurology,2003,60(9):1457-61.
[27]Henriques AG,Oliveira JM,Gomes B,et al.Complexing Aβprevents the cellular anomalies induced by the Peptide alone[J].J Mol Neurosci,2014,53(4):661-668.
[28]傅燚,肖世富.氧化应激与阿尔兹海默病的神经病理机制研究进展[J].中华临床医师杂志,2010,9(4):1646-1648.
[29]YANG Y,YANG X F,WANG Y P,et al.Inhibition ofprotein phosphatases induces transport deficits and axonop-ath[J].Journal of Neurochemi-stry,2007,102(3):878-886.
[30]MULLAN M,CRAWFORD F,AXELMAN K,et al.Apathogenic mutation for probable Alzheimer's disease in theAPP gene at the N-terminus of be-ta-amyloid[J].NatureGenetics,1992,1(5):345-347.
[31]VIOLA K L,VELASCO P T,KLEIN W L.Why Alzhei-mer’s is a disease of memory:The attack on synapses byA oligomers(ADDLs)[J].Journal of Nu-trition Health＆Aging,2008,12(1):S51-S57.
[32]Li X,Song D,Leng SX.Link between type 2 diabetes and Alzheimer's dis-ease:from epidemiology to mechanism and treatment[J].Clin Interv Ag-ing,2015,10(1):549-560.
[33]Mc Geer PL,Rogers J,Mc Geer EC.Neuroimmunemechanisms in Alzheimer disease pathog-enesis[J].Alzheimer Dis Assoc Discord,1994,8(3):149-158.
[34]Alex E.Roher,David H.Cribbs,Ronald C.Kim,et al.Bapineuzumab Alters AβComposition:Implications for the Amyloid Cascade Hypothesis and An-ti-Amyloid Immunotherapy[J].PLOS One,2013,8(3):e59735.
[35]Benedikt Zott,Manuel M.Simon,Wei Hong,et al.A vicious cycle ofβamylo-id–dependent neuronal hyperactivation[J].Science,2019,365(6453):559-565.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/25419.html
