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摘要：食管癌居世界癌症死因顺位的第6位。全球每年约有45.6万食管癌新发病例和40万死亡病例，我国食管癌发病率和死亡率均最高[1]。MicroRNA(miRNA)是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，它们在动植物中参与转录后基因表达调控，大量的研究已经证实了其为食管癌等癌症的重要生物标记物。本文对近几年miRNA在食管癌中的研究进展作一综述。
关键词：miRNA；食管癌；诊断；治疗；预后
本文引用格式：方茂源,杜振宗,高勇.miRNA在食管癌中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):133-134.
1miRNA简介
miRNA是一种短的非编码RNA，其长度在19-25个核苷酸，参与基因表达的转录后调控。到目前为止，已经在人类中发现了约3000个miRNA，而且这个名单还在不断增加。在所有的生物学过程中都起着重要的作用，miRNA的异常表达与许多疾病包括癌症有关。
2食管癌与miRNA
食管癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其病理类型主要分为食管鳞癌（ESCC）和食管腺癌(EADC)。大量的研究结果表明，多种miRNA在食管癌中扮演关键的调节作用，作为肿瘤抑制因子或致癌性miRNA。
2.1食管癌中表达上调的miRNA
2.1.1miRNA21
miRNA21(miR-21)是多种肿瘤发生、发展、侵袭和转移的重要组成部分，被认为是具有代表性的致癌miRNA。当内源性miR-21的功能被有效阻断时，10号染色体上缺失的抑癌基因磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）和程序性细胞死亡蛋白4（PDCD4）可同时上调，以抑制不同途径的肿瘤生长[2]。miR-21在多种恶性肿瘤中高表达，包括肾癌、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌，其也在食管鳞癌中高表达，miR-21的下调可抑制食管鳞癌的抗辐射能力[3]。J,Kurashige等人采用实时RT-PCR方法检测71例ESCC患者和39例健康对照者血清miR-21水平，同时还评估了手术和化疗期间miR-21水平的变化。结果发现ESCC患者血清miR-21浓度明显高于健康对照组；术后血清miR-21水平明显低于术前。此外，对化疗有反应的ESCC患者miR-21水平显著降低，而对无反应者无显著变化。因此他们得出血清miR-21被认为是诊断ESCC的一种新的生物标志物，也可作为ESCC患者化疗过程中的反应标志物[4]。miR-21和miR-375联合检测有助于食管癌的早期诊断[5]，miR-21的上调和miR-375的下调可预测食管癌的不良预后[6]。YR,Wu等人[7]通过检测89例食管癌组织和58例癌旁正常组织中miR-21、PTEN、PI3K和AKT的表达，得出miR-21靶向PTEN/PI3K/AKT信号通路中的关键蛋白，促进食管癌细胞的增殖、迁移、侵袭和细胞周期，抑制细胞凋亡，可作为食管癌治疗的新靶点。因此，miRNA21对于食管癌的诊断、治疗、预后具有重要的意义。
2.1.2miRNA10b
miRNA10b(miR-10b)的编码基因位于染色体区域2q31.1，该区域具有最大的miRNA簇，哺乳动物miR-10b家族包括miR-10b-3p和miR-10b-5p，虽然它们具有相同的种子序列，但可能调节不同的途径[8]。H,Xu等人[9]招募了50名ESCC患者和50名健康对照者，从总共100名参与者的血清中提取miRNA，通过检测和分析表明血清中的miR-10b是ESCC检测的无创筛查工具。J,Zhang等人观察到miR-10b-3p在食管组织中的上调，并证明miR-10b-3p可能是ESCC患者OS的独立预测因子，还发现miR-10b-3p启动子的低甲基化是其过度表达的主要原因，他们进一步发现FOXO3是miR-10b-3P的下游靶点，它具有促进ESCC生长和转移的有效作用[8]。有研究[10]观察到食管癌组织和细胞中miR-10b表达上调，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达下调，而且miR-10b的抑制增强了食管癌细胞对DDP的体内外敏感性，同时发现miR-10b通过靶向PPARγ激活AKT/MTOR/P70S6K信号通路，通过AKT抑制剂（GSK690693）灭活AKT/MTOR/P70S6K可减弱miR-10b诱导的食管癌细胞DDP耐药。miR-10b促进了细胞周期的进展，抑制了细胞凋亡，促进了食管癌细胞的迁移和侵袭，其机制可能与TGF-β的上调和PTEN的下调有关，提示miR-10b可能是食管癌的潜在治疗靶点[11]。
2.1.3miRNA373
miRNA373(miR-373)作为人类胚胎干细胞（ESC）特异性miRNAs之一，是近年来研究的热点之一，尤其是在癌症中，属于miR-371-373基因簇（miR-371、miR-372和miR-373）。2006年，v oorhoeve等人[12]首次提出miR-373作为一种新的癌基因，通过阻断p53通路证实其参与了睾丸精原细胞肿瘤的进展。M,Li等人[13]研究发现：miR-373在食管鳞癌组织中的表达比匹配的邻近正常组织高，在食管鳞癌患者血浆中的表达也比健康志愿者高；miR-373在ECA109细胞中的过度表达促进了细胞增殖、G1期细胞比例、迁移和侵袭；在miR-373高表达细胞中导入TIMP3或在miR-373抑制细胞中敲除TIMP3，可部分消除miR-373对迁移和侵袭的影响。这些结果证明miR-373作为一种癌基因，可以作为ESCC诊断和靶向TIMP3治疗的重要和可靠的生物标志物。类似的研究[14]得出食管鳞癌患者术前血清中miR-373的表达水平与健康志愿者相比显著升高，然而它们在手术切除后显着下降。与邻近的正常组织相比，miR-373在癌症组织中也显示出明显的上调。此研究并进一步探讨miR-373在ESCC患者肿瘤组织及其靶基因中的表达水平。此外，还分析了miR-373启动子的表观遗传学改变。从而得出miR-373启动子区域中的DNA表观遗传修饰以及HiPPO和P53信号通路在miR-373介导ESCC发育过程中起重要作用。
2.2食管癌中表达下调的miRNA
2.2.1miRNA375
miRNA375(miR-375)最初被认为是胰岛特异性miRNA，它调节葡萄糖稳态和葡萄糖诱导的胰岛素分泌[15]，进一步的miRNA表达谱研究显示miR-375在多种类型的癌症中被下调，并起到抑癌作用。C,Hu等人[16]的研究结果表明，miR-375在ESCC肿瘤组织和EC109细胞中表达下调，其过表达抑制EC109细胞的生长和侵袭，诱导细胞周期阻滞。miR-375表达下调MTDH、细胞周期蛋白D1和血管内皮生长因子表达，上调上皮钙粘蛋白表达，可能是其影响ESCC细胞增殖和侵袭的原因。ZH,Liu等[17]采用QRT-PCR方法检测miR-375在癌组织及癌旁正常组织中的表达，得出miR-375在ESCC组织中的表达水平明显低于癌旁组织，在ESCC中的表达水平与淋巴结转移、分化程度和TNM分期有关，与患者年龄、性别、肿瘤大小无相关性。miR-375通过直接靶向SP1（特异性蛋白1）抑制食管鳞癌细胞增殖，miR-375高表达的ESCC患者比miR-375低表达的ESCC患者有更好的生存率[18]。miR-375/致癌MMP13轴[19]、miR-375/MTDH[9]轴、miR-375/SHIX2轴[20]可能是ESCC新的治疗靶点。miR-375可作为评估ESCC预后的分子生物标记物[21]。
2.2.2miRNA145
miRNA145(miR-145)被报道为多种肿瘤的抑癌基因。2011年首次报道了miR-145在ESCC中表达下调[22]，miR-145最近被报道能抑制ESCC中癌细胞的迁移、侵袭和上皮间质转化以及细胞增殖[23]。有研究发现SMAD5是miR-145的直接靶点，其表达受到抑制，从而导致细胞增殖和迁移/侵袭增加[24]。TL,Zheng[25]等人研究得出，ESCC组织和细胞中miR-145表达下调，AKT3表达上调，miR-145通过直接抑制PI3K/AKT信号通路降低多药耐药相关蛋白MRP1和P-GP的表达，提高ESCC对DDP（顺铂）的敏感性，促进DDP诱导的细胞凋亡和周期阻滞，通过提高miR-145水平提高DDP的疗效为ESCC的治疗提供了新的策略。某研究结果表明miR-145在ESCC组织中表达下调，并通过调节REV3l参与化疗耐药，因此miR-145可能是ESCC的一个有前途的生物标志物和治疗靶点[26]。miR-145也可能是一个有用的预后指标，可用于预测ESCC患者的总体生存率[27]。
2.2.3miRNA124
miRNA124(miR-124)是成人和胚胎中枢神经系统中含量最丰富的miRNA[28]，研究表明其在胶质瘤、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌中的表达水平显著降低[29]。RK,Zang等人[28]通过检测75例食管癌组织、癌旁组织和食管癌细胞株miR-124的表达得出：miR-124在食管癌组织中较癌旁组织表达下调；miR-124表达水平较低的食管癌患者，其肿瘤分期和转移发生率较高，生存率较低；体外研究表明，miR-124过度表达后，细胞增殖和迁移能力下降；因此，miR-124在食管癌组织中表达下调，与食管癌的发生、病理分级及预后不良密切相关。S,Hu等人[30]根据食管癌组织中miR-124的表达水平，将患者分为高表达组和低表达组，发现两组在肿瘤大小、肿瘤转移和淋巴结转移方面存在显著差异，他们进一步研究表明miR-124的低表达能促进食管癌细胞的增殖和迁移，抑制细胞凋亡，其机制可能是miR-124可以调节PDCD6的表达。近期研究[31]发现miRNA124在ESCC组织中表达下调，这与ESCC细胞系KYSE-150和ECA109的增殖和迁移密切相关，与TNM分期和分化程度呈高度相关，同时阐明了DNMT1/miR124/BCAT1轴调控食管鳞状细胞癌发生发展的新机制。
3总结与展望
食管癌由于缺乏有效的临床诊断方法，常在发病后期被诊断，手术、放疗和化疗是其的典型治疗方法，但治疗效果与患者预后均不是很好。目前已证实miRNA可通过调节细胞分化、细胞增殖和细胞凋亡而作为癌基因或肿瘤抑制因子。大量的研究表明miRNA的异常表达与食管癌的发生、发展和治疗反应有关，但其调控机制尚未得到完全阐明。随着人们对于miRNA的深入研究，其必将成为食管癌早期诊断、预后评估的分子标志物和食管癌治疗靶点。
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