SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：目的探讨早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）严重程度有关的高危因素，与肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）的相关性以及超声检查时机，以期为BPD的防治提供参考。方法选择2014年1月至2018年5月湖北省妇幼保健院新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的BPD动态监测心脏超声的早产儿129例，根据BPD诊断标准分为两组：轻度BPD组（n=83例），中重度BPD组（n=46例），通过分析129例BPD早产儿的基本病例资料、近期预后和动态心脏超声监测结果，回顾性研究比较2组BPD早产儿的围产期因素、住院期间的治疗因素、不同时期PH与BPD严重程度的相关性。结果（1）两组早产儿性别、胎龄、出生体重等均差异无统计学意义。（2）两组早产儿母亲年龄、胎膜早破、辅助生殖、多胎、剖宫产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、产前阴道流血、产前使用糖皮质激素、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、Apgar评分等比较差异均无统计学意义（P>0.05）。（3）中重度BPD组早产儿有创机械通气时间、经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）时间、需氧时间、NICU住院天数、总住院天数均长于轻度BPD组，两组比较差异有显著统计学意义（P<0.001）。需药物或手术关闭动脉导管、住院费用、出院体重均显著高于轻度BPD组，两组比较差异有显著统计学意义。（4）129例BPD早产儿中，发生早期PH的50例（38.7%），轻度BPD组并发早期PH者25例（30.1%），中重度BPD组早期PH者25例（54.3%），两者比较差异有显著统计学意义（P=0.007）；发生晚期PH的43例（33.3%），轻度BPD组晚期PH者22例（26.5%），中重度BPD组晚期PH者21例（45.7%），两者比较差异有显著统计学意义（p=0.027）。结论有创机械通气时间、nCPAP时间、需药物或手术关闭动脉导管是中重度BPD的高危因素，早期PH和晚期PH均与BPD严重程度密切相关。BPD患儿仍需生后1周、4周心脏超声动态监测PH。
关键词：支气管肺发育不良；肺动脉高压；早产儿；心脏超声；临床研究
本文引用格式：刘红艳,夏世文,彭斯聪,等.早产儿支气管肺发育不良与肺动脉高压相关性的临床研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):165-167,178.
Clinical Study on the Relationship between Bronchopulmonary Dysplasia and Pulmonary Hypertension in Premature Infants
LIU Hong-yan,XIA Shi-wen,PENG Si-cong,LIU Qin,ZHANG Yi*
(Department of Neonatology,Hubei maternal and child health hospital,Wuhan Hubei)
ABSTRACT:Objective To investigate the high risk factors related to the severity of bronchopulmonary dysplasia(BPD)in premature infants,the correlation with pulmonary hypertension(PH)and the timing of ultrasound examination,in order to provide reference for the prevention and treatment of BPD.Methods 129 cases of premature infants with echocardiography monitored by neonatal intensive care unit(NICU)of Maternal and Child Health Hospital of Hubei Province from January 2014 to May 2018 were divided into mild BPD Group(n=83 cases),moderate-to-severe BPD group(n=46 cases),according to the diagnostic criteria of BPD,by analyzing the basic medical records,short-term prognosis and dynamic echocardiographic findings of the129 preterm infants with BPD,compared 2 groups of BPD preterm infants’perinatal factors,treatment factors during hospitalization,and correlation between PH and BPD severity in different period sretrospectively.Results(1)There were no significant differences in gender,gestational age and birth weight between the mild,moderate-to-severe group preterm infants.(2)Maternal age,premature rupture of membranes,assisted reproduction,multiple births,cesarean section,hypertensive disorder complicating pregnancy,gestational diabetes,prenatal vaginal bleeding,prenatal glucocorticoids,small for gestational age(SGA)and Apgar scores were not significantly different(P>0.05).(3)Intensive mechanical ventilation time,nasal continuous positive airway pressure(nCPAP)time,need oxygen time,NICU hospitalization days,and total hospitalization days were longer in the moderate-to-severe BPD group premature infants than in the mild BPD group.There was a statistically significant difference between the two groups(P<0.001)in need of medication or surgery to close the Patent ductus arteriosus(PDA)、hospitalization costs and discharge weight，It’s higher in the moderate-to-severe BPD group than the mild BPD group.(4)Of the 129 patients with BPD,50(38.7%)had early PH,25(30.1%)had early PH in themild BPD group,and 25(54.3%)had early PH in the moderate-to-severe BPD group,there were significant differences(P=0.007);43 patients(33.3%)with late PH,22 patients(26.5%)with late PH in mild BPDgroup,and 21 patients(45.7%)with late PH inmoderate-to-severe BPDgroup,there was a significant difference between the two groups(P=0.027).Conclusions Invasive mechanical ventilation time,nCPAP time,drug or surgical closure of the PDA are risk factors for moderate-to-severe BPD.Early PH and late PH are closely related to the severity of BPD.Infants with BPD still need dynamically monitor PH at 1 week and 4 weeks after birth.
KEY WORDS:Bronchopulmonary dysplasia;Pulmonary hypertension;Premature infants;Echocardiography;Clinical research
0引言
支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿最常见的慢性呼吸系统疾病之一，胎龄越小发病率越高，后期可遗留不同程度的神经发育障碍，严重影响早产儿的存活率及生存质量。随着围产医学发展和呼吸支持技术的应用，NICU中成功救治的早产儿胎龄越来越小，BPD的发病率随之呈升高趋势。1999年Jobe等首次定义一种“新BPD”，主要特征是肺发育停滞[1]。研究表明，早产儿肺发育停滞与肺血管疾病有关，肺血管生长减少，血管的功能和结构异常，导致气体交换面积减少，最终引起肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）[2]。重度BPD患儿往往合并PH，是预后不良的主要决定因素。因此，对存在BPD高危因素的患儿常规监测PH有助于判断预后。
目前临床可通过心脏多普勒、彩超、心导管等监测PH，其中，心导管是监测的金标准，但由于有创且技术和设备要求高，应用受到限制。心脏彩超可通过测量三尖瓣返流速度间接估算肺动脉压力，而且能显示PH引起的心脏形态学改变，是临床上诊断PH最常用的无创检查手段[3]。本研究通过回顾性方法，采集BPD患儿在日龄均数5 d（2-7d）、29 d（21-38 d）的心脏彩超检查数据，以及基本病例资料，探讨BPD严重程度相关的高危因素，BPD早产儿不同时期PH与BPD严重程度的相关性，以及心脏超声监测的时机，以期为BPD的防治提供参考。
1资料与方法
1.1资料
收集2014年1月至2018年5月湖北省妇幼保健院NICU收治的胎龄<32周，符合BPD诊断标准的早产儿共224例，从中筛选出生后均数5天（2-7天）、均数29天（21-38天）动态监测超声心动图患儿共132例，排除先天性心脏病3例（室间隔缺损≥2 mm，房间隔缺损≥1 cm等[4]），最终入组129例。纳入标准：（1）胎龄<32周；（2）符合BPD诊断标准；（3）出生后均数5天（2-7天）、均数29天（21-38天）动态监测超声心动图。排除标准：（1）先天性心脏病（室间隔缺损≥2 mm，房间隔缺损≥1cm）；（2）相应时间未监测心脏超声。
1.2方法
将符合纳入标准的早产儿依据BPD诊断标准分为，轻度BPD组和中重度BPD组2组，对2组早产儿的病例资料进行回顾性分析，比较围产期因素、住院期间的治疗因素、不同时期肺动脉高压与BPD严重程度的相关性。
BPD诊断标准[5]：新生儿氧依赖[吸入氧浓度（FiO2）>21%]超过28天。BPD分度依据需氧浓度，指在胎龄<32周者已达校正胎龄36周，或胎龄>32周者已到达生后56天，分为轻度：未用氧；中度：FiO2<0.3；重度：FiO2>0.3或持续正压通气或机械通气。
心脏超声诊断新生儿肺动脉高压的标准参考2017年中华医学会儿科学分会新生儿学组新生儿肺动脉高压诊治专家共识[6]：（1）肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）>35 mmHg或>2/3体循环收缩压；或（2）存在心房或动脉导管水平的右向左分流。sPAP由三尖瓣返流速度（V）及右心房压（right atrial pressure，RAP）估算：sPAP=4V2+RAP。当右心房大小分别为正常、轻度和显著扩大时，平均RAP分别为5 mmHg、10 mmHg、15 mmHg[7]。当不能探及三尖瓣返流时，通过观察有无右心室增大（右心室横径大于左心室）估计有无PH。根据发病时间[8]，早期PH定义为日龄14d内发病，而晚期PH为日龄28d后发病。
1.3统计学分析
使用SPSS 22.0进行统计学分析，计量资料以中位数（四分位差）表示。计数资料以例数和百分比[n（%）]表示，统计分析采用卡方检验，不符合卡方检验条件的采用Fisher精确概率法。P<0.05认为差异有统计学意义。
2结果
2.1基本病例资料
2014年1月~2018年5月本院共收治符合纳入标准的BPD早产儿129例，其中，轻度BPD组83例，中重度BPD组46例，轻度、中重度两组早产儿性别、胎龄、出生体重等比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组早产儿母亲年龄、胎膜早破、辅助生殖、多胎、剖宫产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、产前阴道流血、产前使用糖皮质激素、SGA、Apgar评分等比较差异均无显著性统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2不同程度BPD患儿的近期临床转归的比较
中重度BPD组早产儿有创机械通气时间、nCPAP时间、需氧时间、NICU住院天数、总住院天数均显著长于轻度BPD组，差异有统计学意义（P<0.001），中重度BPD组早产儿需药物或手术关闭动脉导管的显著高于轻度BPD组（P=0.017），出院体重大于轻度BPD组（P<0.001），住院费用显著高于轻度BPD组（P<0.001），仅中重度BPD组7人需院外氧疗（p=0.001，Fisher确切概率法）（见表2）。
2.3PH与BPD严重程度的相关性
BPD易并发PH，且往往持续至新生儿后期甚至出院后。本研究纳入的129例BPD患者中，发生早期（生后≤7d）PH的50例（38.7%），其中轻度BPD组并发早期PH者25例（30.1%），中重度BPD组早期PH者25例（54.3%），两者比较差异有显著统计学意义（P=0.007）；发生晚期（生后≥21d）PH的43例（33.3%），其中，轻度BPD组晚期PH者22例（26.5%），中重度BPD组晚期PH者21例（45.7%），两者比较差异有显著统计学意义（P=0.027）（见表3）。
3讨论
BPD是婴儿早期最常见的慢性肺病。氧毒性、机械通气和感染引起早产儿未成熟肺损伤最终导致BPD的发生。组织病理学上，BPD的特征在于受损的肺泡化、破坏的血管发育和囊壁纤维化[9]。据报道以纠正胎龄36周需氧为诊断标准，胎龄24-25周早产儿BPD发生率为50.1%，胎龄30-32周早产儿发生率为4.1%，极低出生体重儿BPD发生率29.3%，而超低出生体重儿发生率高达70%[10]，因此，积极防治BPD对提高早产儿生存质量至关重要。
本研究两组早产儿母亲年龄、胎膜早破、多胎、剖宫产、妊娠期糖尿病、产前使用糖皮质激素、SGA、Apgar评分等比较差异均无显著性统计学意义，与李文丽等报道相符[11]。研究显示辅助生殖技术妊娠后早产发生率比自然妊娠儿高[12]，孕母的不孕因素，年龄大，孕前多次宫颈操作引起宫颈机能不全、下生殖道感染引起胎膜早破等亦与早产有关。本研究结果显示，中重度BPD组辅助生殖比例（26.1%），高于轻度BPD组（14.5%），但两者比较差异无显著统计学意义（p=0.104）。研究表明，BPD的发生发展与胎龄及出生体重呈负相关[13]，胎龄越小、出生体重越低，BPD的程度越严重的趋势[14]，对于胎龄22-25周的早产儿，BPD发生率为67.3%，而胎龄26-30周早产儿BPD发生率为36.6%[15]。本研究两组早产儿胎龄、出生体重等差异均无统计学意义（P>0.05），与报道不符，可能与纳入对象胎龄（平均胎龄28周）相对较大有关。中度和重度BPD在男孩（63.3%）中发病率显著高于女孩（36.6%），但女性性别不是胎龄22-25周的婴儿的保护因素，在多变量分析中，BPD与性别显著相关[15]。本研究中重度BPD组男婴比例占80.4%，高于轻度BPD组（66.3%），提示男性可能与BPD严重程度相关，与报道相符，但两者比较差异无统计学意义，有待大样本研究证实。
早产儿胎龄越小，肺的发育及呼吸功能生理性越不成熟，此外由于呼吸中枢调节功能尚不成熟，早产儿常合并呼吸暂停、呼吸衰竭，这些因素大大增加早产儿接受呼吸支持治疗的机会。机械通气和氧疗造成的压力/容量损伤和氧化应激损伤与BPD的严重程度密切相关。中重度BPD组患儿生后除罹患RDS外，常存在先天肺泡或间质发育障碍，需较长时间呼吸支持及氧疗，引发机体无菌性炎症反应，加重肺损伤[16]。
本研究分析结果表明，中重度组BPD早产儿有创机械通气时间显著长于轻度组，与李燕等报道[14]，机械通气时间是BPD严重程度的独立危险因素相符。对早产儿机械通气治疗提倡采取保护性通气策略，以尽量减少呼吸机相关性肺损伤，减少BPD发生率及严重程度。nCPAP作为无创辅助通气，可以减少早产儿机械通气后发生急性肺损伤的可能。本研究分析结果显示，nCPAP应用时间在不同分度BPD的早产儿比较差异有统计学意义，BPD程度越严重，nCPAP辅助通气的时间越长。建议尽量避免早产儿常规插管机械通气，需要插管的早产儿也应尽量早拔管。不考虑早产儿的临床状况而强行拔管或采用无创呼吸机通气，并不能避免BPD的发生[17]。动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）显著增加早产儿的病死率和致病率，特别是BPD，严重影响极早产儿的预后[18]。本研究中重度BPD组早产儿，需药物或手术关闭PDA的早产儿与轻度组比较显著增加。用吲哚美辛治疗PDA与液体限制治疗和没有PDA的早产儿相比，BPD的发病率相似，表明PDA可能不是BPD一个重要高危因素。另一方面，需手术结扎PDA和中重度BPD有关，表明手术结扎PDA可能对长期肺恢复有负面影响[15]。
BPD影响早产儿肺泡和肺血管的生长，导致气体交换障碍，肺血管收缩反应增强以及肺血管重塑，最终可能导致PH的形成[19]。Walsh等将BPD分为3期，即预防期（生后7d内）、进展期（7-14d）以及确诊期（21-35d）[20]。前瞻性临床研究发现，PH可增加9%-12%的BPD患儿死亡率[21]，而早期（日龄≤14d）和晚期（日龄≥28d）PH均可影响BPD的发病率和严重程度。PH是增加BPD的病死率及降低生存质量的严重危险因素。一项前瞻性研究[22]，纳入出生体重500-1,250克早产儿，在日龄第7天（早期）和纠正胎龄36周（晚期）进行超声心动图评估，通过临床指标和超声心动图分析数据以确定BPD和晚期PH的早期风险因素，结果显示早期PH与早产儿BPD发展和晚期PH有关，早期超声心动图可能有助于识别BPD和PH高风险的婴儿。
根据文献报道[5]，第一次心脏超声生后均数5天（2-7天）诊断的定义为早期PH、第二次超声生后均数29天（21-38天）诊断的定义为晚期PH。本文统计结果表明，中重度BPD组早期PH与晚期PH发生率均显著高于轻度BPD组，提示早期PH和晚期PH均与BPD的严重程度有关。对于新生儿PH的诊断标准及最佳筛查时间还有待确定。Krishnan等[23]推荐，对生后7 d仍需机械通气且心脏超声有早期PH的证据、或需要持续性呼吸支持伴反复缺氧发作的任何年龄段早产儿、或被诊断为BPD的患儿等行常规心脏超声检查，以筛查是否伴有PH。Kim[24]建议对中重度BPD早产儿每月行超声心动图筛查是否并发PH，即使在NICU住院期间没有并发PH，也需出院后在门诊随访。Gili Kadmon等报道[25]，BPD合并PH的特异性药物治疗，可改善临床症状和血液动力学，降低死亡率。值得注意的是，早期PH是否与晚期PH存在相关性目前尚无定论，仍需大样本、前瞻性研究。
综上所述，BPD已成为影响早产儿住院时间及远期预后的重要因素，尤其中重度BPD增加早产儿病死率及远期呼吸系统疾病发生率。有创机械通气时间、nCPAP时间、需药物或手术关闭动脉导管是BPD程度较重的危险因素，早期PH和晚期PH均与BPD严重程度密切相关，BPD早产儿仍需在生后1周、4周心脏超声动态监测PH。
但是，本研究为回顾性临床研究，因超声资料不完整等因素而剔除部分BPD早产儿，样本量小等不足。仍期待大样本、多中心的前瞻性研究，进一步明确BPD合并PH的临床特征及早期PH与晚期PH的相关性。
参考文献
[1]Jobe AJ.The new BPD:an arrest of lung development[J].Pediatr Res,1999,46(6):641-643.
[2]Mourani PM,Abman SH.Pulmonary vascular disease in bronchopulmonary dysplasia:pulmonary hypertension and beyond[J].Curr Opin Pediatr,2013,25(3):329-337.
[3]Abman SH,Hansmann G,Archer SL,et al.Pediatric Pulmonary Hypertension:Guidelines From the American Heart Association and American Thoracic Society[J].Circulation,2015,132(21):2037-2099.
[4]Carlton EF,Sontag MK,Younoszai A,et al.Reliability of Echocardiographic Indicators of Pulmonary Vascular Disease in Preterm Infants at Risk for Bronchopulmonary Dysplasia[J].J Pediatr,2017,186:29-33.
[5]Jobe AH,Bancalari E.Bronchopulmonary dysplasia[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,163(7):1723-1729.
[6]中华医学会儿科学分会新生儿学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.新生儿肺动脉高压诊治专家共识[J].中华儿科杂志,2017(3):163-168.
[7]魏换林，张小杉.超声心动图在新生儿中的应用进展[J].疾病监测与控制杂志,2018,12(1):55-59.
[8]Seo YH,Choi HJ.Clinical Utility of Echocardiography for Early and Late Pulmonary Hypertension in Preterm Infants:Relation with Bronchopulmonary Dysplasia[J].J Cardiovasc Ultrasound,2017,25(4):124-130.
[9]Meiners S,Hilgendorff A.Early injury of the neonatal lung contributes to premature lung aging:a hypothesis[J].Mol Cell Pediatr,2016,3(1):24.
[10]Klinger G,Sokolover N,Boyko V,et al.2013.Perinatal risk factorsfor bronchopulmonary dysplasia in a national cohort ofvery-low-birthweight infants[J].Am J Obstet Gynecol,2018,115.e111-e115.
[11]李文丽,徐发林,牛铭,等.不同程度支气管肺发育不良早产儿的临床特征及预后分析[J].中国当代儿科杂志,2018,20(4):261-266.
[12]柏宏伟,任春娥,韩海艳,等.辅助生殖技术后新生儿早产状况研究的Meta分析[J].潍坊医学院学报,2013(4):246-249.
[13]Zhang H,Fang J,Su H,et al.Risk factors for bronchopulmonary dysplasia in neonates born at</=1500 g(1999-2009)[J].Pediatr Int,2011,53(6):915-920.
[14]李燕,韦秋芬,潘新年,等.早产儿支气管肺发育不良严重程度的影响因素[J].中国当代儿科杂志,2014(10):1014-1018.
[15]Farstad T,Bratlid D,Medbo S,et al.Bronchopulmonary dysplasia-prevalence,severity and predictive factors in a national cohort of extremely premature infants[J].Acta Paediatr,2011,100(1):53-58.
[16]Keszler M,Sant’Anna G.Mechanical Ventilation and Bronchopulmonary Dysplasia[J].Clin Perinatol,2015,42(4):781-796.
[17]张华岩.预防及治疗早产儿重症支气管肺发育不良的机械通气策略[J].发育医学电子杂志,2018,6(4):197-201.
[18]朱燕林,郭立琳,徐瑞燚,等.极低体重早产儿动脉导管未闭的治疗[J].临床心血管病杂志,2011,27(9):700-702.
[19]Baker CD,Abman SH,Mourani PM.Pulmonary Hypertension in Preterm Infants with Bronchopulmonary Dysplasia[J].Pediatr Allergy Immunol Pulmonol,2014,27(1):8-16.
[20]Walsh MC,Szefler S,Davis J,et al.Summary proceedings from the bronchopulmonary dysplasia group[J].Pediatrics,2006,117(3 Pt 2):S52-56.
[21]Collaco JM,Romer LH,Stuart BD,et al.Frontiers in pulmonary hypertension in infants and children with bronchopulmonary dysplasia[J].Pediatr Pulmonol,2012,47(11):1042-1053.
[22]Mourani PM,Sontag MK,Younoszai A,et al.Early pulmonary vascular disease in preterm infants at risk for bronchopulmonary dysplasia[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,191(1):87-95.
[23]Krishnan U,Feinstein JA,Adatia I,et al.Evaluation and Management of Pulmonary Hypertension in Children with Bronchopulmonary Dysplasia[J].J Pediatr,2017,188:24-34 e21.
[24]Kim GB.Pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia[J].Korean J Pediatr,2010,53(6):688-693.
[25]Kadmon G,Schiller O,Dagan T,et al.Pulmonary hypertension specific treatment in infants with bronchopulmonary dysplasia[J].Pediatr Pulmonol,2017,52(1):77-83.
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