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摘要：新世纪以来，我国乳腺癌发病率逐年升高，同时呈现出年轻化态势[1]，这对乳腺癌早期预防、“精准”的诊疗与疾病转归判断提出更高要求。随诊断技术的发展，高血压、糖尿病、高脂血症等代谢性疾病与恶性肿瘤的关系逐渐成为研究的重点内容。血脂异常是代谢性疾病中重要组成部分，在此背景下，血脂水平与乳腺癌的相关性研究引起了广泛重视[2]。与此同时，分子生物学、免疫学等学科的不断发展为乳腺癌早期诊断、“精准”分型、疾病转归判断奠定了结实基础。另外，通过多基因表达谱技术可将乳腺癌进一步划分为不同亚型，遗憾的是多基因检测在临床实践中大多难以获得，所以在2015版的St Gallen共识中采用临床病理学方法更新了乳腺癌亚型的分类。研究特定分子亚型与某一血脂指标的关联，以期为乳腺癌患者精准诊断、病情变化、病情程度、治疗情况及预后、甚至预防发挥作用。现就血脂水平与乳腺恶性肿瘤的发生、发展相关性研究与实践进展作一综述。
关键词：乳腺癌；分子分型；血脂异常；他汀类药物
本文引用格式：武浩宇,张生军,白凯.血脂水平与乳腺癌的相关性研究与实践进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):103-104.
Advances in Research and Practice on Correlation between Blood Lipid Levels and Breast Cancer
WU Hao-yu,ZHANG Sheng-jun*,BAI Kai
（Department of General Surgery,Yan’an University Affiliated Hospital,Yan’an Shaanxi）
ABSTRACT:Since the new century,the incidence of breast cancer in China has increased year by year,and at the same time it has shown a younger trend[1],which puts higher demands on early prevention of breast cancer,“precise”diagnosis and treatment and disease outcome judgment.With the development of diagnostic techniques,the relationship between metabolic diseases such as hypertension,diabetes,and hyperlipidemia and malignant tumors has gradually become the focus of research.Dyslipidemia is an important component of metabolic diseases.In this context,the study of the correlation between blood lipid levels and breast cancer has attracted extensive attention[2].At the same time,the continuous development of molecular biology,immunology and other disciplines laid a solid foundation for early diagnosis of breast cancer,“precision”classification,and judgment of disease outcome.In addition,breast cancer can be further divided into different subtypes by multi-gene expression profiling techniques.Unfortunately,multi-gene detection is difficult to obtain in clinical practice,so the clinicopathological method was used to update the mammary gland in the 2015 version of the St Gallen Consensus.Classification of cancer subtypes.To study the association between specific molecular subtypes and a certain lipid index,in order to play a role in accurate diagnosis,disease change,disease severity,treatment status,prognosis,and even prevention of breast cancer patients.The progress of research on the relationship between blood lipid levels and the occurrence and development of breast malignant tumors is reviewed.
KEY WORDS:Breast cancer;Molecular typing;Dyslipidemia;Statins
0引言
改革开放以来，我国城市化进程不断推进，国民经济快速发展，人们的生活方式与膳食结构（尤其蛋白和脂类摄入增幅显著）发生巨大改变，随之而来的是，我国的癌症发生谱呈现出西方化趋势。从《2017中国癌症报告》的数据分析可知，在城市化水平中等或较高的地区，乳腺癌越升为女性发病的首位恶性肿瘤。发达城市或地区的乳腺癌发病率为59.7/10万，约是落后地域的2倍。报告还显示，我国乳腺癌的发病高峰年龄是48岁，也就是说还有很多40多岁以下青年乳腺癌患者。在此期间，大量动物实验及人群流行病学研究显示，在所有恶性肿瘤中，乳腺癌是与膳食脂肪的相关性最为密切。因此，针对乳腺癌的临床诊疗过程中，研究者们逐渐将目光投向于该类人群血脂水平上，积极为乳腺癌的诊治提供新方向及新思路。
1血脂与乳腺癌
最早在上世纪初就有研究者发现，在不用酒精固定的条件下肿瘤切片中存在”脂肪性晶体”，这一观察结果使得人们首次将胆固醇与癌症相关联起来。此后，经过研究者近一个世纪的探索，有大量的证据表明，血脂水平与肿瘤的发生、发展存在密切关联[3]，当然也包括乳腺癌在内。但是目前血脂水平与乳腺癌的发生两者之间的关联机制不完全清楚，且结论不完全相同[4]。比如，在2011年美国圣安东尼奥会议上，瑞典Olsson报告针对2724例乳腺癌患者进行研究，研究显示近4年内存在低脂血症、糖尿病的人群与乳腺癌的发病呈正相关，而国内的相关报道大多与之大相径庭。血脂包括各项指标，它们的功能各不相同，相对应的，它们与乳腺癌的关系各家报道的有所不同，甚至存在相反的结论。
2各血脂指标与乳腺癌关系争议
有研究提出，肿瘤细胞在瘤体发展过程中，为了满足其自身的失控复制，需要大量低密度脂蛋白代谢来合成细胞膜所需，反馈促进肿瘤细胞从血液低密度脂蛋白颗粒中摄取胆固醇，从而导致血清胆固醇降低。即该类研究得出“血清总胆固水平与肿瘤发生、发展呈负相关”的结论。研究表明人体内胆固醇代谢物(27-羟基胆固醇)，具有类雌激素功能，可与乳腺肿瘤细胞中的雌激素受体相结合，从而参与促进乳腺肿瘤细胞的增殖过程[5]。这些研究结果为乳腺癌的治疗提供了新思路，即通过应用他汀类药物或合理饮食来抑制胆固醇产生、代谢，进而降低乳腺癌发生、进展以及复发的风险。此外，针对存在高胆固醇水平的乳腺癌患者，服用他汀类药物或可延缓甚至避免对内分泌治疗的药物(如他莫昔芬或芳香酶抑制剂等)产生耐药。
但也有研究发现[6]胆固醇代谢物能抑制乳腺癌的发生、发展。研究人员发现一种由胆固醇和组胺代谢产生的代谢物Dendrogenin A(DDA)能刺激乳腺癌细胞再分化(维持细胞的完整性和正常生理分化)，这在体外和体内实验中均得到了证实(研究确定了Dendrogenin A是胆固醇环氧化物水解酶的选择性抑制剂，它可引发小鼠肿瘤细胞再分化和控制性生长并提高动物存活率)。
该研究提到，在某癌细胞系中未检测到Dendrogenin A，并且与正常组织相比，人乳腺肿瘤中Dendrogenin A低5倍，表明在致癌过程中Dendrogenin A代谢存在失调。其中具体的分子机制尚不清楚。另外，J.S.Davis 0[7]等研究表明乳腺癌的发病率、复发率及死亡率与高脂乳制品摄入量呈正相关。Kim等[8]通过研究发现，较高水平的高密度脂蛋白可以降低绝经前期乳腺癌发生的风险。Erdmann NJ等[9]研究表明血清甘油三酯水平升高或许与降低乳腺癌风险有关，在绝经后妇女中，血清高密度脂蛋白也可能对乳腺的癌变起保护作用。亓建波等[10]研究指出，乳腺浸润性导管癌患者高密度脂蛋白水平较健康人群高，即较高水平的血清高密度脂蛋白或可提高乳腺癌发生的风险，而胆固醇水平或与乳腺癌发生无关联。金吉钟等[11]对照研究结果显示不同血脂水平异常的乳腺癌患者，低密度脂蛋白水平升高表现出的变化最为显著，即血清低密度脂蛋白高水平状态可能与乳腺癌发生相关联。
3调节血脂水平影响乳腺癌发生、发展
他汀类药物已被FDA批准用于治疗高胆固醇和动脉粥样硬化性冠状动脉疾病三十余年，并被广泛使用。随之便是针对他汀类药物对包括癌症在内的伴随疾病的影响的研究。该类药物应用过程中，4S临床试验首次证实他汀类药物可降低冠心病的死亡率和患者的总死亡率。随后，WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS针对特殊人群进行了探索。由于快速分裂的细胞需要增加胆固醇来进行细胞膜合成[12]，而他汀类药物可降低LDL-C，这可能会影响致癌作用和肿瘤进展。此外，他汀类药物通过减少肿瘤细胞异戊烯化作用来影响癌症进展相关途径的信号传导[13]，从而减少癌变。最后，他汀类药物可以减少促炎细胞因子的分泌，这些细胞因子已被证明可以驱动癌变和转移[14]。由于这三个因素影响癌症进展的早期(癌发生)和晚期(转移)阶段，临床研究已经开始研究他汀类药物对癌症发病率，复发率和死亡率的影响。而研究的主要目标癌症就是乳腺癌。许多研究已经证实了使用他汀类药物对患乳腺癌发生、发展的影响，但结果相互矛盾。
3.1调节血脂水平对乳腺癌发病率的影响
由Undela[15]和Bonovas等人进行的Meta分析显示，多项研究中他汀类药物使用者的浸润性乳腺癌发病率无显着差异。同样，在护士健康、妇女健康倡议等研究中，表明他汀类药物使用者和非使用者之间的乳腺癌发病率没有差异。然而，在亲脂性他汀类药物的使用者中，晚期乳腺癌的发病率有所降低[16]。这些分析反映了他汀类药物对乳腺癌发病无影响，尽管亲脂性他汀类药物的使用可能有助于减少肿瘤进展。
3.2调节血脂水平对乳腺癌复发率和死亡率的影响
Manthravadi团队证明，应用亲脂性他汀类药物的患者乳腺癌复发率降低了36%[17]。文献中最有说服力的是由Ahern团队[18]对丹麦所有I-III期乳腺癌患者进行的流行病学研究。经研究发现，应用亲脂性他汀类药物(最常见的是辛伐他汀)的妇女乳腺癌复发风险降低了10%。这些数据总体上表明亲脂性他汀类药物(而不是亲水性他汀类药物)可降低乳腺癌复发的风险，这可能证实他汀类药物可作为阻止肿瘤进展的这一阶段的药物，同时也间接说明他汀类药物对乳腺癌进展的非胆固醇效应，包括直接减少肿瘤细胞异戊二烯化，以及通过减少炎性细胞因子释放间接抑制癌变和转移。
由Zhong等人进行的荟萃分析[19]和丹麦进行的一项全国性队列研究[20]两项研究表明他汀类药物的使用可降低癌症特异性死亡率。在乳腺癌中，大多数研究[21-24]显示他汀类药物(主要针对亲脂性他汀类药物)的使用可显着降低乳腺癌特异性死亡率(BCSM)。将此与前述数据相结合表明，他汀类药物可以减少乳腺癌复发，从而得出结论，他汀类药物可以减少乳腺癌治疗后复发的百分比，从而提高乳腺癌的存活率。
4总结与展望
研究乳腺癌的发生、发展与血脂水平之间的联系，到现在越来越多的研究去验证乳腺癌与特定血脂指标间的关系。寻找乳腺癌特定分子亚型与不同血脂指标的关联机制，血脂检测或可成为替代或辅助免疫组化对乳腺癌分子亚型进行分类的敏感化学检验，另外，若研究发现某一血脂指标与特定分子亚型之间存在准确关联，则能够实现以非侵入的方式获得某分子亚型肿瘤细胞活动的相关信息，这对临床实践中以非侵入性手段诊断乳腺癌甚至是预防乳腺癌的发生具有重要意义。随着血脂指标的化验精度及广度不断提高，（对比组织病理学检查免疫组化）人群血脂水平信息获取相对容易且经济。但也存在许多困难，一方面血脂水平受代谢性疾病影响，另一方面则是地域对血脂的影响。此外，血脂测定缺少统一规范的实验室标准。这使得获得的数据存在误差。随着大数据时代下的精准医疗的需求、专业学科的深入探索，血脂水平检测对于乳腺癌的诊断、分型以及预防具有巨大的的临床应用潜力，并根据血脂水平影响乳腺癌发生、发展的作用机制，为乳腺癌未来的治疗与预防提供新方向及新思路。
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