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摘要：目的探讨ONO-1301对实验性肝纤维化小鼠的保护作用及其可能的作用机制，从而为肝纤维化的治疗提供理论支持。方法选取小鼠C57BL/6J Jcl建立动物模型，并分为正常对照组（A组）、肝纤维化组（B组）、HGF抗体干预后肝纤维化组（C组）；ONO-1301干预肝纤维化组（D组）；HGF治疗组（F组），记录并比较分析各组的体重、形态变化、测量肝脏重量改变，及肝功评定，从而探讨合成的前列环素兴奋剂（ONO-1301）对实验性肝纤维化小鼠的保护作用及其可能的作用机制。结果D组--ONO-1301干预肝纤维化组（D组）和HGF治疗组（F组）的各项指标变化情况均优于其他三组，差异具有统计学意义（P<0.05）；ONO-1301干预肝纤维化组（D组）和HGF治疗组（F组）的病死率明显低于其他三组，差异明显，且具有统计学意义（P<0.05）。结论应用合成的前列环素兴奋剂（ONO-1301）可有效抑制肝细胞生长因子表达的相关性，从而抑制肝脏纤维化的表达，值得在临床上加以推广和应用。
关键词：肝细胞生长因子；肝纤维化；临床研究
本文引用格式：徐刚,徐丹,徐庆.肝细胞生长因子与肝纤维化的临床研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(95):49+52.
0引言
近些年来，随着饮食结构和饮食习惯的转变，肝纤维化在临床上的发病率逐渐在升高。肝纤维化（Hepatic fibrosis）是慢性肝病向肝硬化、肝癌发展的重要阶段，肝脏慢性损伤过程中细胞外基质累积所形成的肝纤维化通过有效的治疗是可以逆转的，因此肝纤维化的发病机理和治疗已成为全世界人关注的热点问题[1]。肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）是作用于肝脏发育和肝再生过程最基本的细胞因子，能够明显的增强胶原酶活性，因此其能够有效降解胶原纤维。在肝脏出现严重损伤时，如果仅仅只是靠自身分泌的HGF，不能够有效地修复肝损伤，而且还有有可能减少分泌，因此提高外源性的HGF短期的高效表达是治疗肝损伤-肝纤维化的有效方案[2]。因此，本文选取选取小鼠C57BL/6J Jcl作为研究对象，应用合成的前列环素（Prostacyclin，PGI2）的激动剂（ONO-1301）在建立的CCl4致肝纤维化的小鼠模型中，观察ONO-1301对实验性肝纤维化小鼠的保护作用及其可能的作用机制。具体报道如下。
1资料与方法
1.1方法。取小鼠C57BL/6J Jcl建立动物模型，并分为以下5组--A组：正常对照组；B组：肝纤维化组；C组：HGF抗体干预后肝纤维化组；D组：ONO-1301干预肝纤维化组；F组：HGF治疗组，先对小鼠进行体内试验，主要方法如下：①记录各组小鼠的体重和形态、肝脏重量，评定其肝功能[3]；②提取小鼠肝脏和肾脏组织的RNA，并进行cDNA纯化；③测定小鼠血液的生化指标--丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN），肌酐（CRE），并进行分析；④肝脏和肾脏组织取出后做石蜡切片，应用HE、Masson′s trichrome、Sirius red、α-SMA染色法，对肝细胞和肾细胞的变性坏死、炎性细胞浸润以及纤维组织增生等情况进行观察和对比，然后用应用统计学对其纤维化面积进行统计分析[4]；然后对小鼠进行体外试验，即肝细胞的原代培养，主要采用胶原消化法对肝细胞进行原代培养，对其进行相关蛋白质印迹，应用western blot和酶联免疫吸附剂测定法对（TGF，PDGF、α-SMA、collagen type-1/3抗体）的表达进行检测。
1.2观察指标。①记录各组的体重、形态变化、测量肝脏重量改变，以及肝功能的评定；②不同组检测生化指标的变化；③各组小鼠病理学的变化；④各组小鼠纤维化相关基因如（α-SMA（sooth muscle actin）、collagen type-1/3，HGF，TGF（transforming growth factor）、CTGF（connective tissue growth factor）、PDGF（platelet-derived growth factor））的cDNA实时荧光定量表达情况；⑤各组小鼠的蛋白印迹变化等。
1.3统计学分析。将上述各项指标分别用统计学方法进行统计、比较和分析，其中计数资料一般采取χ2检验，采用n
（%）表示；计量资料则采取t检验，采用（±s）表示；当P<0.05时，说明差异在统计学上具有实际意义。
2结果
D组--ONO-1301干预肝纤维化组（D组）和HGF治疗组（F组）的各项指标变化情况均优于其他三组，差异具有统计学意义（P<0.05）；ONO-1301干预肝纤维化组（D组）和HGF治疗组（F组）的病死率明显低于其他三组，差异明显，且具有统计学意义（P<0.05）。
3讨论
肝纤维化已被称为慢性肝病发展成为不可逆的肝硬化甚至肝癌的必经阶段，对人们的身体健康有着严重的影响，目前全球人对其治疗和防御已有了高度的关注。我国是一个肝炎大国，每年都有很多肝炎病人由肝纤维化转化为肝硬化，甚至是肝癌。若肝纤维化不断发展，则会演变为为肝功能衰竭、腹水以及肝癌等严重并发症，从而使患者迅速走向死亡[5]。现阶段，肝纤维化的发生机制还不明确，并且临床上也缺乏有效的治疗肝纤维化的方法，因此其对人们的生命健康有着巨大的威胁。近些年来，随着分子生物学的发展和研究的深入，在基因水平上治疗肝纤维化的研究取得了重大的突破和进展，其中以阻断转化生长因子TGF-beta信号传导和应用HGF基因的治疗方案取得了重大进步。前列腺素（PGs）是由不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质，在体内由花生四烯酸所合成，按结构可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型，其中有报道指出PGE1/2和PGI2都对肝脏的保护、再生起着重要的作用，但机制还不明确[6-8]。
在本研究中，在对各组小鼠分别采取了体内试验和体外试验的方法后，D组--ONO-1301干预肝纤维化组（D组）和HGF治疗组（F组）的各项指标变化情况均优于其他三组，差异具有统计学意义（P<0.05）；ONO-1301干预肝纤维化组（D组）和HGF治疗组（F组）的病死率明显低于其他三组，差异明显，且具有统计学意义（P<0.05）。因此，我们可认为稳定的可干预肝纤维化可逆发展的稳定化学因子-ONO-1301，通过ONO-1301促进HGF的表达，提高了外源性的HGF短期内的高效表达，从而是抑制了肝纤维化的表达和演变，在以后的研究中，如果可通过基因工程改造出专一性较高的HGF或者促进HGF高表达的基因，起特异的抗纤维化作用，将有巨大的应用前景。
参考文献
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