SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：目的系统评价肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization,TACE）联合三维适形放疗（Three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT）治疗原发性肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）伴门脉癌栓（Portal vein tumor thrombus,PVTT）患者的临床疗效。方法计算机检索PubMed、Embase、VIP、中国知网、万方等中外数据库，收集有关TACE联合3D-CRT与单纯TACE治疗的随机或非随机对照研究，检索时限自建库至2019年8月1日。两名研究人员按照纳入标准与排除标准获取文献、提取数据并评价文献质量。采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果本研究共纳入10项研究，包括1,655名患者。汇总结果示，TACE联合3D-CRT（实验组）较单纯TACE治疗（对照组）可提高患者1年生存率[OR=3.11,95%CI为(2.42,4.01),P<0.001]、2年生存率[OR=3.36,95%CI为(2.32,4.87),P<0.001]，以及肝内肿瘤客观缓解率（Objective response rate,ORR）[OR=2.39,95%CI为(1.73,3.31),P<0.001]、门脉癌栓ORR[OR=3.80,95%CI为(2.95,4.89),P<0.001]及甲胎蛋白（Alpha fetoprotein,AFP）下降率[OR=3.53,95%CI为(2.31,5.38),P<0.001]。结论TACE联合3D-CRT治疗HCC合并PVTT安全、有效，可显著提高患者的生存率，具有临床应用价值。
关键词：肝动脉化疗栓塞术；三维适形放疗；肝细胞癌；门脉癌栓；Meta分析
本文引用格式：颜克松,柴文晓,柴冰燕,等.TACE联合3D-CRT治疗肝癌合并门脉癌栓效果的Meta分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(86):24-27,31.
The Clinical Efficacy of TACE Combined with 3D-CRT in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Portal
Vein Tumor Thrombus:a Meta-analysis
YAN Ke-song1,2,CHAI Wen-xiao2*,CHAI Bing-yan1,2,ZHAO Yu-qi1,2,NIU Shu-guo1,2
(1.Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou Gansu;2.Gansu Province People’s Hospital,Lanzhou Gansu)ABSTRACT:Objective Systematic evaluation of the clinical efficacy of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined with three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT)for the treatment of hepatocellular carcinoma(HCC)with portal vein tumor thrombosis(PVTT).Methods Computer search for PubMed,Embase,VIP,CNKI,Wan Fang Data,collecting randomized or non-randomized controlled trials on TACE combined with 3D-CRT and TACE alone.The search time is from the establishment of the database to August 1,2019.Two researchers independently obtained literature in accordance with inclusion and exclusion criteria,extracted data and evaluated the quality of the literature.Meta analysis was performed using Stata 12.0 software.Results A total of 10 studies were included,including 1 655 patients.The pooled results showed that TACE combined with 3D-CRT improved 1-year survival rate[OR=3.11,95%CI was(2.42,4.01),P<0.001],2 The annual survival rate[OR=3.36,95%CI was(2.32,4.87),P<0.001],the objective response rate(ORR)of intrahepatic tumors[OR=2.39,95%CI was(1.73,3.31),P<0.001],the ORR of PVTT[OR=3.80,95%CI was(2.95,4.89),P<0.001]and alpha fetoprotein(AFP)decline rate[OR=3.53,95%CI was(2.31,5.38),P<0.001]compared with TACE alone.Conclusion TACE combined with 3D-CRT is safe and effective in the treatment of HCC with PVTT,which can significantly improve the survival rate of patients and has clinical application value.
KEY WORDS:Transcatheter arterial chemoembolization;Three-dimensional conformal radiotherapy;Hepatocellular carcinoma;Portal vein tumor thrombus;Meta-analysis
0引言
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的癌症之一，在癌症相关死亡率中排名第二[1]。确诊的HCC患者中有10%-40%伴有门脉癌栓（Portal vein tumor thrombus,PVTT）[2]。PVTT是HCC独立预后因素，其预后极差，未经治疗的PVTT患者的平均生存期仅为2.7-4个月[3]。对于PVTT患者，目前尚无标准的治疗策略，其根治方案主要为手术切除，但是，只有少数患者有机会进行手术治疗，且术后高复发率影响了患者总体生存率[4]。经肝动脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization,TACE）已成为无法手术切除的PVTT患者最常用的姑息治疗方法，可有效控制肝内肿瘤及门脉癌栓的进展[5]。但是，TACE的整体疗效仍然有限。放射治疗（Radiotherapy,RT）已被广泛应用于实体肿瘤的治疗[6]，但由于肝脏对全器官照射的耐受性低，易诱发放射性肝病（Radioactive liver disease,RILD），故外放疗对PVTT患者的治疗受到了限制[7]。随着RT技术的发展，三维适形放疗（Three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT）可通过多个非共面照射野杀伤肿瘤，并且使照射野同肿瘤形状相一致，从而提高了肝脏肿瘤的照射剂量，而最大限度减轻放疗并发症[8]。但因研究样本量较少，TACE联合3D-CRT治疗PVTT患者的疗效尚不明确。因此，本研究旨在对该治疗方案行系统评价，了解其临床疗效，以期为临床提供治疗方案。
1资料与方法
1.1纳入标准与排除标准
1.1.1研究类型
有关TACE联合3D-CRT治疗HCC伴PVTT的随机或非随机对照研究。语种限制为中文和英文。
1.1.2研究对象
经细胞学或组织学确诊，或血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）水平持续>400 ng/L，并有明确影像学诊断，且肝功能Child-Pugh分级在B级以上的PVTT患者。
1.1.3干预措施
观察组患者行TACE联合3D-CRT治疗，对照组患者仅行TACE治疗。
1.1.4结局指标
主要结局指标为患者1年、2年生存率，次要结局指标为肝内原发肿瘤及门脉癌栓的客观缓解率（objective response rate,ORR）（根据修订版实体瘤反应评估标准（RECIST）指南[9]进行记录：完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,CR）、疾病进展（progressive disease,PD）、疾病稳定（stable disease,SD）；ORR=（CR+PR）/总体病例）、AFP下降率（本研究定义为与初始水平相比减少>50%[10]）。
1.1.5排除标准
①综述，摘要，个案报道，信件，会议记录；②动物研究；③无对照组的实验研究；④重复报道的文献；⑤文献中结局指标不清晰或数据缺如的文献。
1.2文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、VIP、中国知网、万方等中外数据库，全面搜索有关TACE联合3D-CRT治疗HCC伴PVTT的随机或非随机对照研究，检索时限自建库至2019年8月1日。采取主题词联合自由词的检索策略进行检索。此外，还对相关文献的参考文献进行人工检索，避免遗漏。英文检索词包括：“hepatocellular carcinoma”“liver cancer”“liver carcinoma”“liver neoplasm”“portal vein tumor thrombus”“portal vein thrombus”“TACE”“transcatheter arterial chemoembolization”“three-dimensional conformal radiotherapy”及“radiotherapy”。中文检索词包括：“肝细胞癌”“肝癌”“肝肿瘤”“门静脉癌栓”“经肝动脉化疗栓塞”“TACE”“三维适形放疗”及“放疗”。
1.3文献筛选和资料提取
两名研究人员各自独立严格按照纳入与排除标准搜索和筛选符合要求的文献，并提取数据。数据提取中出现的任何分歧通过讨论和征询第三方的方式解决。提取以下信息：第一作者姓名，出版年份，国家，样本量，患者年龄、性别，患者生存率，肝内肿瘤及门脉癌栓ORR，AFP下降率等结果。缺失的数据与原作者联系进行补充。
1.4纳入研究的质量评价
纳入的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT），使用Cochrane偏倚风险量表[11]评估文献质量。纳入的非随机对照试验（Non-randomized controlled trial,NRCT），使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）[12]进行文献质量评估。
1.5统计学方法
所有统计学分析均使用Stata 12.0软件来完成。计数资料使用比值比（Odd ratio,OR）与相应的95%置信区间（Confidence interval,CI）作为效应分析统计量。应用2检验对纳入的研究进行异质性检验，若纳入的研究无显著异质性时（I2<50%,P>0.1），采用固定效应模型进行荟萃分析；若纳入的研究存在明显异质性时（I2>50%,P<0.1），则采用随机效应模型进行荟萃分析，并进行敏感性分析来探索异质性来源。采用Begg’s检验分析纳入文献的发表偏倚。P<0.05存在统计学意义。
2结果
2.1文献检索结果
本研究初步检出708条相关文献，剔除重复文献，并根据研究目的及纳入、排除标准阅读文献题目、摘要乃至全文，最终纳入了10篇文献[13-22]，文献筛选流程及检索结果见图1。所纳入的文献全部来自中国，包括英文文献2篇，中文文献8篇。其中2篇为RCT，7篇为回顾性研究，1篇为前瞻性研究，共纳入患者1 655例。所纳入的文献经质量评分全为中等质量以上（≥6分）（见表1）。纳入文献的一般特征见表1。
2.2Meta分析结果
2.2.1生存率
纳入的10项研究全部报道了1年生存率，有7项报道了2年生存率。在这些研究中未检测到显著的异质性（I2<50%,P>0.1），故采用固定效应模型。Meta分析显示，与对照组比较，实验组可提高患者的1年生存率[OR=3.11,95%CI为(2.42,4.01),P<0.001,图2]、2年生存率[OR=3.36,95%CI为(2.32,4.87),P<0.001,图3]，差异有统计学意义。
2.2.2门脉癌栓ORR
纳入研究中全部报道了两种方案治疗后门脉癌栓ORR。在这些研究中未检测到显著的异质性（I2=0%,P=0.541），故采用固定效应模型。Meta分析显示，实验组门脉癌栓ORR优于对照组[OR=3.80,95%CI为(2.95,4.89),P<0.001,图4]，差异有统计学意义。
2.2.3肝内肿瘤ORR
纳入研究中有4项报道了两种方案治疗后肝内肿瘤ORR。在这些研究中未检测到显著的异质性（I2=11.6%,P=0.335），故采用固定效应模型。Meta分析显示，实验组肝内肿瘤ORR优于对照组[OR=2.39,95%CI为(1.73,3.31),P<0.001,图5]，差异有统计学意义。
2.2.4AFP下降率
纳入研究中有5项报道了两种方案治疗后AFP下降率。在这些研究中未检测到显著的异质性（I2=41.8%,P=0.143），故采用固定效应模型。Meta分析显示，实验组患者AFP缓解率高于对照组[OR=3.53,95%CI为(2.31,5.38),P<0.001,图6]，差异有统计学意义。
2.2.5不良事件发生率
TACE术后常见的并发症是栓塞综合征、肝功能损伤、菌血症等。RT会增加胃穿孔、胃出血、严重骨髓抑制的发生率。在纳入的研究中，绝大多数患者在RT后会出现上腹部饱胀、胃部烧灼、恶心、乏力等症状，但未观察到重度骨髓抑制等严重并发症及治疗相关的死亡，且经过护肝及对症处理后均可很快恢复，不会影响下一步放疗或TACE的进行。因纳入研究的病例的并发症多为轻度，且各研究间并发症情况有不一致性，故无法进行meta分析做综合比较。
2.3敏感性分析
结果中AFP下降率（I2=41.8%%,P=0.143）异质性相对较高，对其进行敏感性分析，将纳入研究逐一剔除，发现当去除苏眉员的研究后，异质性为（I2=0%,P=0.676），因此考虑该文献是造成AFP下降率异质性的来源，其结果与其他5篇文献存在轻度偏差。但仍不能排除异质性是由纳入文献过少造成的，因此有待增加高质量文献来补充。
2.4发表偏倚
对两组的1年生存率制作漏斗图以分析发表偏倚，结果显示所纳入的研究均在95%CI内，大致呈对称分布，且图形基本为倒置的漏斗状，表明本研究所纳入的数据无显著的发表偏倚（图7）。
3讨论
HCC是全球第五大常见癌症，而PVTT则是晚期HCC患者的常见并发症，其预后极差，未经治疗的患者其平均生存期仅为2.7-4个月，比不伴PVTT的HCC患者的24.4个月短得多[1-3]。PVTT患者由于门静脉高压，肝功能恶化往往不适合进行手术切除或肝移植[23]。对于此类患者，巴塞罗那肝癌治疗指南中，推荐索拉非尼作为PVTT患者的标准治疗方案[24]。但Liu等[5]报道，与索拉非尼相比，接受TACE治疗的患者其中位生存期更高。但是TACE也具有一定局限性。虽然TACE可以通过减少肝内肿瘤和门脉癌栓的血液供应并提高肿瘤区化疗药物的浓度而达到瘤灶在短期内缺血、坏死、缩小的效果，但因侧支循环建立等因素，残存的瘤灶仍会导致肝癌的复发[25]。因此，单纯TACE治疗不能达到完全阻断肿瘤血供和消灭所有癌细胞的目的。
RT应用于PVTT患者尚有争议，主要原因就是整个肝脏的辐射耐受剂量远低于肿瘤-灭活剂量，目标区域辐射的抗肿瘤作用往往受肝功能恶化的影响[26]。Zhan等研究证明[27]，肝细胞虽是稳定细胞，很少分裂，但在细胞损失后，肝细胞可迅速再生，已经观察到RT后，未被照射的肝脏可代偿性增生，这被认为有助于改善肝脏储备。因此，只要正常肝脏的一部分能够免于照射，PVTT的高剂量放疗即可行。3D-CRT可以将辐射集中在肿瘤和PVTT区域，在提高肿瘤杀伤率的同时使部分正常肝脏组织免受照射[8]，大大提高了RT在HCC综合治疗中的作用。
本研究目的在于比较TACE联合3D-CRT与单纯TACE两种治疗方案用于HCC伴PVTT患者的临床疗效，为临床实践提供理论依据。本研究结果示，与对照组相比，实验组可显著提高患者的1年、2年生存率及肝内肿瘤、门脉癌栓ORR。其原因可能为TACE可有效缩减肿瘤体积，术后残留的碘化油有助于更精准的确定GTV边界，而化疗药物又增加了肿瘤细胞对辐射的敏感性，从而增加了3D-CRT的精度与强度，使目标区域辐射剂量得到了增强，不仅达到了杀伤门脉癌栓和肝内主瘤的目的，而且还增强了对肝内微小病灶的杀伤作用，但对周围正常组织的损伤降到了最低限度。RT后，门脉癌栓缩小可能会增加通过门脉的血液，有利于缓解TACE术后引起的肝脏缺血，促进肝功能恢复。TACE与3D-CRT联合具有协同作用，既克服了两者的缺点，有充分发挥了两者的优势，从而显著延长了PVTT患者的生存率。
据报道[28]，AFP下降率对PVTT患者治疗后复发和存活有重要预测价值，其研究显示，AFP下降>50%的PVTT患者中较AFP无变化者更多的实现了肿瘤的CR或PR。并且，Riaz等[10]研究中55.8%的患者在TACE或放射性治疗后表现出AFP下降，且AFP下降者的放射学反应率更高，其生存率明显高于AFP无变化者。本研究结果示，实验组的AFP缓解率明显高于对照组，与以上研究结果相似。但需要注意的是，AFP下降率的预后价值仅限于治疗前AFP水平升高的患者[28]。因此，AFP下降率可能是预测PVTT患者治疗后复发和存活的重要因素，是评估TACE联合3D-CRT早期疗效的有用工具。
本研究的优点在于纳入了多中心研究，且详细分析了TACE联合3D-CRT方案治疗PVTT患者的疗效。然而，我们的研究尚存在一些局限性，首先纳入的文章大部分为回顾性文献，且样本量有限，患者的治疗未按照随机对照原则，可能会增加选择偏倚。其次，纳入语种仅限为中英文，可能造成语种偏倚。总之，我们的研究表明，TACE联合3D-CRT方案治疗PVTT患者的预后较单纯TACE治疗更为有效，且AFP缓解率有助于预测疗效，值得临床推广。但仍需纳入更多高质量前瞻性随机对照试验进行验证和扩展。
参考文献
[1]Woo HY,Heo J.New perspectives on the management of hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis[J].Clinical and molecular hepatology,2015,21(2):115-121.
[2] Omata M,Cheng AL,Kokudo N,et al.Asia-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatocellular carcinoma:a 2017 update[J].Hepatology international,2017,11(4):317-370.
[3] Choi C,Choi GH,Kim TH,et al.Multimodality Management for Barcelona Clinic Liver Cancer Stage C Hepatocellular Carcinoma[J].Liver cancer,2014,3(3-4):405-416.
[4] Tang Q,Li A,Yang G,et al.Surgical resection versus conformal radiotherapy combined with TACE for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:a comparative study[J].World journal of surgery,2013,37(6):1362-1370.
[5] Liu P,Lee YH,Hsia CY,et al.Surgical Resection Versus Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombosis:A Propensity Score Analysis[J].Annals of Surgical Oncology,2014, 21(6): 1825-1833.Sun J,Yin T,Zhang Y,et al.Therapeutic advances for patients with intermediate hepatocellular carcinoma[J].Journal of cellular physiology,2019,234(8):12116-12121.
[7] n BW,Wright GP.Regional therapies for the treatment of primary and metastatic hepatic tumors:A disease-based review of techniques and critical appraisal of current evidence[J].American journal of surgery,2019,217(3):541-545.
[8] Kim DY,Park W,Lim D,et al.Three-dimensional conformal radiotherapy for portal vein thrombosis of hepatocellular carcinoma[J].Cancer,2005,103(11):2419-2426.
Lencioni R,Llovet JM.Modified RECIST(mRECIST)assessment for
hepatocellular carcinoma[J].Seminars in Liver Disease,2010,30(1):52-60
[10]Riaz A,Ryu RK,Kulik LM,et al.Alpha-fetoprotein response after locoregional therapy for hepatocellular carcinoma:Oncologic marker of radiologic response,progression,and survival[J].J Clin Oncol,2009,27:5734-5742.
[11]Higgins JP,Altman DG,Gotzsche PC,et al.The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials[J].BMJ,2011,343:d5928.
[12]Stang A.Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J].European Journal of Epidemiology,2010,25(9):603-605.
[13]王小礼,刘希军,孟英涛.肝动脉介入治疗联合三维适形放疗对伴癌栓原发性肝癌的效果分析[J].肿瘤研究与临床,2015,27(12):840-842.
[14]徐爱兵,苏小琴,彭春雷,等.肝动脉化疗栓塞联合三维适形放疗治疗肝癌合并门脉癌栓的临床对照研究[J].胃肠病学和肝病学杂志,2007,16(4):323-325.
[15]梁海斯.肝动脉栓塞化疗联合三维适形放疗治疗原发性肝癌门静脉癌栓23例效果分析[J].实用医院临床杂志,2009,6(5):54-56.
[16]王启明,梁军,杨海霞,等.肝动脉栓塞化疗联合与不联合放疗治疗肝细胞肝癌伴门静脉癌栓的效果比较[J].广东医学,2017,38(17):2649-2652.
[17]苏眉员.TACE联合3-DCRT治疗原发性肝癌并门静脉癌栓临床研究[D].广西医科大学,2012.
[18]刘永国.TACE联合三维适形放疗治疗肝癌合并门静脉癌栓的疗效观察[J].四川医学,2012,33(5):790-792.
[19]刘兴安,张松,单国用,等.肝动脉化疗栓塞联合三维适形放射治疗对肝癌并门静脉癌栓近期疗效[J].临床荟萃,2012,27(3):189-192.
[20]李小龙.放射治疗联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的疗效评估[D].第二军医大学,2016.
[21]Lu D,Fei Z,Zhou J,et al.A comparison between three-dimensional conformal radiotherapy combined with interventional treatment and interventional treatment alone for hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis[J].Journal of medical imaging and radiation oncology,2015,59(1):109-114.
[22]Wu F,Lu H,Zhu S,et al.Efficacy of three-dimensional conformal radiotherapy combined with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].OncoTargets and therapy,2016,9:7141-7147.
[23]Ye JZ,Wang YY,Bai T,et al.Surgical resection for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus in the Asia-Pacific region beyond the Barcelona Clinic Liver Cancer treatment algorithms:a review and update[J].Oncotarget,2017,8(54):93258-93278.
[24]Edeline J,Crouzet L,Campillogimenez B,et al.Selective internal radiation therapy compared with sorafenib for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis[J].European journal of nuclear medicine and molecular imaging,2016,43(4):635-643.
[25]Sun HB,Zhang MH,Liu RB,et al.Endovascular implantation of 125I seed combined with transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Future oncology,2018,14(12):1165-1176.
[26]Huang CY,Hsieh FS,Wang CY,et al.Palbociclib enhances radiosensitivity of hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma via inhibiting ataxia telangiectasia-mutated kinase-mediated DNA damage response[J].European journal of cancer,2018,102:10-22.
[27]Zhan Y,Zhou FB,Yu XL,et al.Quantitative dynamic contrast-enhanced ultrasound may help predict the outcome of hepatocellular carcinoma after microwave ablation[J].International journal of hyperthermia,2019,35(1):105-111.
[28]Chan SL,Mo FK,Johnson PJ,et al.New utility of an old marker:serial alpha-fetoprotein measurement in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy[J].Journal of Clinical Oncology,2008,27(3):446-452.
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