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摘要：神经内分泌肿瘤是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，其胃肠道多见，根据其是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，将神经内分泌瘤分为非功能性（约占80%）和功能性（约占20%）两大类，而结直肠神经内分泌肿瘤绝大多数为非功能性。随着医疗水平的提高其发病率逐渐升高，目前单一的治疗手段无法使患者得到最大的获益，多学科、多方案的联合治疗具有重要意义，本文就结直肠神经内分泌肿瘤最新治疗进展做一综述。
关键词：神经内分泌肿瘤；结直肠肿瘤；靶向治疗；溶瘤病毒疗法
本文引用格式：王麒宇,王亚旭.结直肠神经内分泌肿瘤的治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):137-138,140.
0引言
神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine Neoplasms，NENs)是一类来源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身各个系统、器官及组织，其中以消化道神经内分泌肿瘤最常见，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3。其中大部分结肠NENs患者发现时已出现转移，转移性结肠NENs的生存期仅为5个月[1]；直肠NENs大多表现为息肉，总的转移率为2.3%，肿瘤直径大于2cm以及淋巴血管受侵犯的直肠NENs更容易发生转移[2]。近年来，由于诊疗技术水平的提高，NENs的发病率在过去30年内增加了5倍[1]。目前国内针对结直肠神经内分泌肿瘤没有形成统一完善的治疗方案，许多治疗缺乏大样本的病例及临床试验，本文就结直肠神经内分泌肿瘤的治疗进展予以概述。
1结直肠神经内分泌肿瘤的治疗进展
由于NENs是一组来源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，具有显著的异质性，其治疗往往需要联合多学科、多方案联合治疗，目的是改善患者的预后，延长患者的生存时间以及提高患者的生活质量。
1.1内镜下治疗
对于直径<2cm的结直肠NENs可以考虑行内镜下切除，包括内镜黏膜下剥除术（Endoscopic Submucosal Dissection，ESD）和内镜下黏膜切除术（Endoscopic Mucosal Resection，EMR），均具有良好的安全性、有效性以及较高的切除率。对于直径<2cm的直肠NENs也可先行超声内镜检查，明确肿瘤侵犯的深度，再决定内镜下或者经肛门切除[3]。对于切除不完整，或者是病检证实为NEC的，应按照腺癌行相应规范的根治术。
1.2手术治疗
对于无法通过内镜下切除的结肠NENs，无论是否有远处转移，均推荐行手术治疗。若无远处转移，则行根治性切除术，切除范围以及淋巴结清扫与结肠腺癌类似，若发生远处转移，则行姑息性切除，再针对转移灶行相应的治疗。对于无法通过内镜及经肛切除且无远处转移的直肠NENs，可行全直肠系膜切除的根治术，手术方式同直肠肠腺癌类似，有研究表明，对于高级别合并远处转移的直肠NENs，切除原发灶并不能使患者生存获益[4,5]，所以针对有远处转移的直肠NENs，若无梗阻、出血等症状，不推荐行手术治疗。对于术后病检为NEC或者切缘阳性且肿瘤突破浆膜层有区域淋巴结转移者，术后应考虑行相应的全身治疗。
1.3局部治疗
局部治疗主要针对肝脏的转移病灶，目的在于减轻肿瘤负荷，并减少或者预防与肿瘤生长以及激素分泌相关的症状，主要包括手术切除、选择性肝动脉栓塞（Transarterial Embolization，TAE）、经动脉化疗栓塞（Transarterial Chemoembolization，TACE）、射频消融（Radiofrequency Ablation，RFA）、肝移植等。在现有临床研究中并没有证实局部治疗的益处，但在临床实践中，肝脏局部治疗通常和其他治疗方式联合进行。一般地，对于肿瘤较小且数量不多的可切除的肝转移灶，首选手术切除，如果有90%的肝转移灶可以切除，通常建议行减瘤手术[6,7]；对于小于5cm的肝转移瘤可以行RFA，症状缓解率可达70-80%，缓解期可持续10-11个月；TAE主要用于进展性不可切除的肝转移患者，对于肝转移灶无法切除并且伴随明显症状无法经过药物控制时，可以选择TACE，常用的药物有顺铂和多柔比星；针对其他手段难以控制临床症状，并且全身状况良好、原发肿瘤已切除、同时无肝外转移的分化良好的NETs患者，肝移植可以作为一种治疗选择[3]，其5年生存率约为70%[8]。在一项长期随访的非随机研究中发现，肝移植患者生存获益显著，其10年生存率达51%，而非移植组仅为22%[9]。
1.4药物治疗
1.4.1化学治疗
化疗主要用于分化较差的结直肠NECs，对于分化良好或者增值活性高的NENs效果较差。目前常用的是使用铂类联合依托泊苷（EP/EC方案）作为一线治疗方案，在一项大型的回顾性研究中发现，使用EP/EC方案治疗NEC的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）为31%，无进展生存时间（Progression-free Survival，PFS）中位数为4个月，总生存期（Overall Survival，OS）中位数为11个月，并且卡铂与顺铂的疗效相当，但是毒性更低[10]。然而大部分的患者都会产生耐药性，目前已知的有效的二线治疗方案较少，一般来说，在一线治疗停药6个月以上出现进展复发的，可以使用原方案继续治疗，若治疗无效或者在短期内出现进展复发的，应尽快更换化疗方案。目前常用的二线化疗方案包括以替莫唑胺为基础的方案[11-14]、FOLFIRI方案[15]、FOLFOX/CAPOX方案[16]等，但是使用这些方案观察到的PFS总是低于3-4个月。目前一项PRODIGF 41-BEVANEC的II期临床研究（NTC02820857）正在评估贝伐珠单抗联合FOLFIRI治疗在使用EP/EC方案治疗失败后的NEC患者中的疗效，预计在2020年到达研究终点，期待这些结果。
1.4.2分子靶向与免疫治疗
1.4.2.1哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(The Mammalian Target Of Rapamycin，mTOR)抑制剂
依维莫司以往在临床上主要用于预防移植手术后的排斥反应，近年来逐步发现其用于神经内分泌肿瘤具有较好的疗效。一项国际大型的III期临床随机对照研究发现，与安慰剂相比，依维莫司可显著延长其PFS，其治疗组和对照组平均PFS持续时间分别为11个月和3.9个月，并且依维莫司可使复发或死亡的风险降低52%[17]。随后美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration,FDA）在2016年批准了依维莫司用于治疗分化良好的无功能性的胃肠道、肺神经内分泌肿瘤。第二代mTOR抑制剂CC-223可抑制mTOR1和mTOR2，与第一代相比具有理论上的优势，有可能改善差异较大的NET的临床疗效，其在一些小规模的针对非胰腺GI-NETs的临床研究中被证明具有良好的抗肿瘤活性，治疗组的中位PFS达19.5个月[18]。但是其用于临床还需要更多、更大的临床研究证实。
1.4.2.2血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）抑制剂
VEGF抑制剂贝伐珠单抗于2004年获得FDA批准用于转移性结直肠癌的联合化疗的治疗。与此同时，有研究证实了VEGF在胃肠道及肺NETs中的表达，并且其表达与预后不良相关[19-21]。在一项III期随机临床试验中，贝伐珠单抗联合奥曲肽组（PFS中位数16.6个月）与干扰素联合奥曲肽（PFS中位数15.4个月）无显著性差异，但是贝伐珠单抗较干扰素有较高的缓解率、较长的治疗失败时间（TTF）以及较少的疲劳率[22]。但是贝伐珠单抗用于结直肠NETs似乎还需要更多的临床证据来支持。
1.4.2.3PD-1/PD-L1抑制剂
最近研究发现了细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）在胃肠道NETs及低分化的NECs中的表达[23,24]，提示PD-1/PD-L1抑制剂有望成为新的免疫治疗药物。
1.4.3生物治疗
1.4.3.1生长抑素类似物（Somatostatin Snalogue，SSA）
目前应用于临床的SSA主要有奥曲肽和兰瑞肽，其主要通过与肿瘤细胞表面相应的生长抑素受体（Somatostatin Receptors，SSTR）结合从而到达抑制肿瘤细胞的增殖以及减少激素释放的作用[25]。SSA具有良好的抗肿瘤活性，可以有效抑制肿瘤的增殖以及缓解症状，在结直肠NETs中具有较高的应用价值，且安全性良好。在2016年版的中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识中指出[3]：无论是进展缓慢或者未进展的GEP-NETs（推荐Ki-67指数<10%），均可以采用SSA进行抗增殖治疗，对于存在类癌综合征的患者，长效奥曲肽可以明显降低其腹泻和潮红的发生率。
1.4.3.2干扰素（interferon，IFN）
IFN是一类糖蛋白，具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用，其最早在20世纪80年代被Oberg及其同事用于治疗NETs，其症状控制率约60%，但其肿瘤控制率只有11%左右[26]。在2005年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中干扰素被认为是一种公认的治疗NETs的系统治疗方案，但在使用过程中，逐渐发现其副作用较大，现已不作为一线的治疗方式，主要用于SSA耐药后或与SSA联合用于NENs的治疗。
1.4.3.3特罗司他乙酯（Telotristat Ethyl）
特罗司他乙酯是一种色氨酸羟化酶的抑制剂，可以抑制引起类癌综合征中的5-羟色胺的合成，在一项国际多中心的III期随机对照试验中[27]，特罗司他乙酯可明显减轻患者腹泻症状以及减少尿中5-羟基吲哚乙酸的含量，且差异具有统计学意义。该药物于2017年被FDA批准用于单接受SSA疗法无法充分控制病情的类癌综合征腹泻(CSD)成人患者的治疗，补充了单独使用SSA疗法症状控制不佳的不足，也是首个用于类癌综合征的口服药物。
1.5肽受体放射性核素治疗（Peptide Radio Receptor Therapy，PRRT）
PPRT是一种基于SSTR的治疗方法，目前已证实了大多数GEP-NETs高表达STTR，主要是STTR2，而PPRT正是通过核素标记的SSA与肿瘤表面的SSTR特异性结合，将大剂量放射性核素运送至肿瘤细胞，释放α或β射线，精准杀灭肿瘤。主要应用的放射性核素为90Y和177Lu，常用的载体为奥曲肽、兰瑞肽、DOTATATE等。过去的十年里，许多临床研究已经证明了177Lu-DOTATATE治疗NETs的有效性。一项纳入229例SSTR阳性的晚期GEP-NET患者的III期临床研究发现[28]，使用177Lu-DOTATATE联合奥曲肽组与仅使用奥曲肽组相比，其PFS明显延长,而且可以延缓患者生活质量的下降和疾病进一步进展。在20个月时，实验组的无进展生存率达到65.2%，反应率为18%，而对照组的生存率和反应率分别为10.8%，3%。基于这些可喜的研究结果，Lutathera（177Lu-DOTATATE）曾先后于2017、2018年分别被EMA和FDA批准用于治疗不可切除或转移的SSTR阳性的GEP-NET患者，其在结直肠NET中应用效果有待进一步观察和分析。
1.6溶瘤病毒疗法（Oncolytic Virotherapy）
溶瘤病毒疗法是一种新型的基于病毒的免疫疗法，它利用基因工程病毒来溶解肿瘤细胞，从而激活免疫系统，诱导机体产生一种抗肿瘤反应。Talimogene Laherparepvec（T-VEC）是一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus，HSV），其在临床研究中显示出良好的安全性，于2015年成为首个被FDA批准的溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV），用于首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病灶的局部治疗。在最近的一项关于T-VEC的体外细胞实验发现[29]，T-VEC可以感染、复制和溶解人的NEN细胞，而且在病毒浓度相当低的情况下，可以表现出很高的溶瘤效率。在这一项研究中，T-VEC的复制可以受到更昔洛韦（Ganciclovir）的限制，可以为将来的治疗建立一个重要的安全特性。目前尚未有针对T-VEC的临床试验，不过相信在不久的将来，T-VEC有望成为NENs的一个新的治疗策略。
2小结及展望
一般来说，手术是局限性肿瘤的一线治疗方法，对于转移性或体积较大的肿瘤，手术仍是其姑息治疗的首选方法。NENs的生物学特性具有多样性，包括功能性或非功能性、高等级或是低等级、低分化或是高分化、表达或是不表达STTR、是否存在基因突变等等，对于非手术治疗来说，需要根据肿瘤不同的生物学特性结合患者自身情况决定个性化的治疗方案。相信随着各种肿瘤分子标志物的发现、诊疗技术的提高以及新的临床证据出现，能够找到一个最佳合理的治疗模式和方案，使患者能够得到及时有效的治疗，改善患者的预后。
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