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摘要：人体肠道微生物群是一个巨大的生态系统，宿主发育，免疫系统的行程和新陈代谢均需要菌群的参与。肠道微生物群与许多疾病有关，包括人类代谢疾病，如肥胖、2型糖尿病（T2DM），和心血管疾病（CVD）。然而，很少有研究指出衰老与微生物群之间的关系，老龄化与微生物群之间的联系目前仍有待研究。在这篇综述中，我们通过研读最近的研究成果，总结了肠道微生物群在衰老过程中的作用，力图发现如何靶向肠道微生物组以抵抗衰老。
关键词：衰老；肠道菌群；基因调控；靶向药物
本文引用格式：田典哲,田虎.肠道菌群与衰老关系的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(78):28,31.
1肠道菌群
人体肠道微生物群是一个巨大的生态系统，为宿主发育，正常免疫系统的形成新陈代谢均需要菌群的参与。肠道微生物群与许多疾病有关，包括人类代谢疾病肠道相关疾病和神经系统疾病等。然而，很少有研究指出肠道微生物与疾病互作的分子机制，宿主和微生物组之间的联系仍有待探明。在这里，我们回顾了衰老如何影响肠道微生物群，以及其与饮食和宿主代谢之间的复杂相互作用，并总结了有关于肠道微生物群信号传导途径的新理论。
由于系统生物学方法和新的计算工具的应用，人们越来越关注肠道微生物群及其基因组，即微生物组。随着研究的深入，人们逐渐认知到肠道菌群可以作为延长人类寿命和治疗衰老相关疾病的诊断和治疗靶点，并通过大量实验，阐明了肠-宿主相互作用的分子机制。
微生物菌落被定义为在给定环境中微生物类群的集合。微生物组的概念是指由微生物群落编码的基因的集合。人体肠道微生物组的组成和功能变化与许多慢性代谢疾病有关，如营养不良、胖和肥胖相关疾病如糖尿病。同时，肠道微生物组的失调也与肠道相关疾病有关，包括炎症性肠病[IBD]，结肠直肠癌，神经发育障碍。生活方式和饮食方面的变化被认为也可以影响肠道菌群。
肥胖，糖尿病（T2DM）和炎症性肠病（IBD）等疾病的肠道菌群的特征在于粪便微生物多样性的减少。研究表明，膳食乳化剂的使用改变了肠道微生物群的组成，并会导致肠道炎症，肠道屏障的破坏和代谢综合征的发展。这些研究结果表明，现代生活方式，特别是饮食，有可能影响肠道微生物群，这可能会诱发疾病的发展。因此，了解影响肠道微生物群的因素可能会帮助人们发现改善代谢状态、治疗炎症疾病的新疗法[1-2]。
2衰老过程中肠道菌群的变化
身体的衰老过程伴随着炎症的发生和发展，同时每个器官的功能也在下降。不同于机体其他的器官，肠道微生物菌群有其独特的改变方式。
肠道微生物群的组成可随着衰老和衰老相关疾病的发生而显着改变。胃肠道生理学有许多与年龄相关的变化（既随着机体年龄增加而产生的病理现象），如胃动力障碍，胃酸缺乏和肠神经系统的退行性变化，这些变化会对肠道微生物的组成和功能有显着影响。除了如上年龄相关的生理变化之外，机体免疫系统受到长期外界刺激可导致免疫系统功能下降，导致免疫衰老，进而促进上述年龄相关差异的发生。上文提及的胃肠道衰老性变化和免疫衰老会导致一系列衰老相关的疾病，包括胃肠道相关（例如艰难梭菌结肠炎）疾病和其他（诸如恶病质，虚弱，癌症）等疾病。这种年龄相关的炎症状态可能使宿主对肠道细菌更敏感[3]。
肠道微生物群组成与衰老相关的变化包括：微生物群多样性的下降，糖分解细菌的减少和蛋白水解细菌的增加，核心（显性）物种的丰度减少和次优势物种丰度的增加，某些变形菌的增加，双歧杆菌的减少，以及厚壁菌与拟杆菌的比例降低(F/B)。以双歧杆菌的数量为例，细菌占比将从婴儿时的结肠微生物群落总数的90%降至成人的5%。随着年龄的增加，这种细菌在百岁老人中会迅速减少。肠道微生物群的显着变化发生在从成年到老年的过渡期。在老年人中，肠道微生物群的多样性减少，个体之间差异的变化大于年轻人，双歧杆菌，厚壁菌，Faecalibacterium prausnitzii，Clostridium cluster XIV，Blautia coccoides-Eubacterium rectal数量减少。百岁老人的微生物群显示出比成年人更少的多样性，并且已经证明——双歧杆菌，拟杆菌和肠杆菌科的水平降低，梭菌增加。
肠道微生物群这些与衰老相关的差异不一定是由衰老引起的；这种变化还可能由于身体健康状态的下降，包括营养不良和抗生素的使用等引起。因此，最近的研究表明，肠道菌群的核心群落的丧失与衰老相关的身体脆弱程度相关，而不是与“时间年龄”相关。随着身体的衰老，身体会出现一系列与衰老有关的疾病，如慢性炎症，神经退行性变，认知能力下降，虚弱，1型和2型糖尿病。肠道微生物的年龄相关变化是这些疾病状态中非常重要的因素[4]。
3以肠道菌群为靶点的抗衰老方法
3.1基因调控
由于生命周期短，线虫和果蝇已成为研究衰老的相对良好的模式生物。研究人员在大肠杆菌中鉴定出29种细菌突变体，可显着延长宿主的寿命10%至40%。一项关于线虫的研究结果显示，这29种长寿促进细菌中约有一半能够显着减少肿瘤扩张和α蛋白沉积所造成的脑部损害。这意味着这些细菌突变体不仅可以延长寿命，还可以显着提高生活质量[5]。同时，这些与宿主寿命相关的细菌基因已被证明参与调节衰老的各种信号传导途径，例如胰岛素信号传导途径，mTOR信号传导途径和热量限制。这表明细菌可以通过各种分子信号通路影响宿主的寿命。另一项研究是关于果蝇。果蝇肠道中的细菌数量随着年龄的增长而显着增加，导致炎症状态。这种不平衡是由应激反应基因FOXO的长期激活所驱动的，其抑制基因是被称为PGRP-SC（人PGLYRP的同源物）的一类活性分子。PGRP-SC调节人体对细菌的免疫反应。抑制PGRP-SC导致信号分子NFkB的失调，NFkB在启动对肠道细菌的有效免疫应答中起重要作用。由此产生的免疫失衡导致细菌增殖，引发炎症反应并产生自由基。在肠道中，自由基导致干细胞过度增殖，导致异常的上皮增生。当研究人员增加肠上皮细胞中PGRP-SC的表达时，细菌平衡得到修复，干细胞增殖受到限制。增强PGRP-SC的功能足以延长果蝇的寿命[6]。
3.2抗衰老药物
目前，从线虫，果蝇和小鼠的实验中，白藜芦醇、二甲双胍和雷帕霉素此三种药物可以显着延长实验动物机体的寿命。二甲双胍主要用于治疗糖尿病。除糖尿病外，二甲双胍还开始用于治疗其他疾病，如癌症，心血管疾病，阿尔茨海默病，肥胖症，视网膜病变和其他糖尿病综合征，肾病等，并被称为“神奇药物”。二甲双胍显着提高了肠道菌群中丁酸盐和丙酸盐的生成能力，并改变了糖尿病患者的细菌组成，细菌属Sutterella的比例呈现上升趋势。二甲双胍也增加了氨基酸（包括甘氨酸和色氨酸）的分解代谢。从分子机制的角度来看，二甲双胍可以调节上部小肠中的葡萄糖协同蛋白-1（SGLT1），激活SCLT1依赖的信号通路，并减少葡萄糖的产生。令人惊讶的是，作为另一种抗衰老药物，但是其可以组织肠干细胞的扩增，这需要更多的研究来阐释二甲双胍抗衰老的作用[7]。
4结论
我们必须要重视的是，老年人通常有各种合并并发症，饮食和运动习惯也会相应变化，这均会影响肠道微生物菌群的变化。因此，衰老与肠道细菌的相互作用仍值得进一步探索。
在过去的几十年中，研究人员已经建立了肠道微生物组成改变与衰老和衰老相关疾病之间的联系。衰老通过调节肠道微生物群的组成来影响宿主的健康状况。目前已经发现肠道菌群在衰老过程中会发生变化。在这篇综述中，我们总结了肠道微生物群在衰老过程中的作用，并发现微生物组在抗衰老医学中的治疗潜力。
参考文献
[1]王融,邵祎妍,林佳佳,等.肠道菌群与益生菌在衰老及其调控中的研究与应用[J].生命科学,2019,31(01):80-86.
[2]王汉琨,张丁,宋莉,等.衰老对小鼠肠黏膜上皮屏障功能影响的实验研究[J].中国免疫学杂志,2018,34(10):1451-1455.
[3]栾哲,闫斌,孙刚.长寿与肠道微生态的研究进展[J].中国老年学杂志,2018,38(13):3321-3323.
[4]肠道细菌有望延缓衰老,提高动物寿命[J].生物医学工程与临床,2017,21(04):407.
[5]伍梓汐,苗俊杰,李姗珊，等.老年人肠道菌群特征与代谢和免疫机能相关性的探究[J].营养学报,2017,39(03):228-233.
[6]杨展.衰老肠道微生态的变化及干预措施研究[D].中国人民解放军军事医学科学院,2017.
[7]赵启明.抗衰老技术进展[J].中国美容整形外科杂志,2017,28(05):257-260.
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