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摘要：子宫内膜癌是世界范围内严重影响女性生命健康的妇科恶性肿瘤，其发病率逐年升高、患病年龄的年轻化趋势以及II型子宫内膜癌发生率的升高，晚期复发和产生耐药性的患者增加。通过本综述探讨肿瘤微环境促子宫内膜癌发生和发展的机制，为子宫内膜癌的分子靶向治疗及研究提供新的思路和参考。
关键词：肿瘤微环境；子宫内膜癌；炎症反应；免疫反应
本文引用格式：王兴,赵楠楠.肿瘤微环境在子宫内膜癌中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(76):93-94.
Progress in Research of Tumor Microenvironment in Endometrial Cancer
WANG Xing1,ZHAO Nan-nan2*
（1.North China University of Science and Technology Affiliated Hospital,Tangshan Hebei;2.North China University of Science and Technology Affiliated Hospital,Tangshan Hebei)
ABSTRACT:Endometrial cancer is a gynaecological malignant tumor that seriously affects women’s life and health worldwide.Its incidence is increasing year by year,the younger age of diseased age and the incidence of type II endometrial cancer,late recurrence and The number of patients with drug resistance increases.This review explores the mechanism by which tumor microenvironment promotes the development and progression of endometrial cancer,and provides new ideas and references for molecular targeted therapy and research of endometrial cancer.
KEY WORDS:Tumor microenvironment;Endometrial cancer;Lnflammatory response;Lmmune response
0引言
子宫内膜癌（EC）作为常见的妇科恶性肿瘤，已有大量的流行病学研究证实ＥＣ的发病率呈逐年上升趋势，好发于45岁以上的中老年女性，在很多发达国家，EC的发病率位居妇科恶性肿瘤之首[1,2]，成为当代威胁女性生命健康和生活质量的严重疾病，增加了社会的疾病和医疗负担。EC的发病与神经内分泌因素紧密相关，受女性体内激素水平的影响导致子宫内膜增厚，进而出现复杂增生和不典型最终形成子宫内膜癌，除了与自身因素相关，大量研究表明EC的发病还有地区、种族和遗传差异性[3]。
1肿瘤微环境
近年来随着对恶性肿瘤研究的深入，肿瘤微环境（TME）作为研究热点在各系统的作用机制越来越多的被研究者熟知。就像种子的生长不能离开土壤一样，恶性肿瘤细胞的发生、发展和转移过程均与TME相关，TME由肿瘤相关细胞、炎性细胞、免疫细胞、相关细胞分泌的各种细胞因子、细胞外基质组成，各个组分与肿瘤细胞相互作用共同调节肿瘤细胞的生长和发育[4]。其中炎性微环境和免疫微环境作为肿瘤微环境的重要组成部分在促肿瘤进展中发挥重要作用。近年来的大量研究发现EC间质中浸润有大量免疫细胞和细胞因子，对EC的生物学行为产生明显影响。除此之外，免疫微环境和炎性微环境负性调控免疫系统，诱导肿瘤细胞产生免疫逃逸和免疫耐受反应，促进肿瘤细胞的发生、进展过程[5]。
肿瘤发生过程中，基因突变和表型蛋白改变均产生新的抗原，肿瘤细胞的免疫逃逸机制作为肿瘤细胞生存的关键因素，即避免被免疫系统识别和攻击而生长和转移的现象，这是肿瘤生存和发展的重要策略[6]。肿瘤诱导的免疫抑制主要有两种方式发挥作用：第一种是通过诱导相关免疫抑制细胞在肿瘤周围聚集并分泌免疫抑制因子，使细胞溶解性T淋巴细胞（CTL）失活，从而降低肿瘤细胞的免疫耐受性，如调节性T细胞（Treg细胞）[7,8]，骨髓来源于抑制细胞（MDSCs）[9]，树突状细胞（DCs）[10]和M2巨噬细胞[11,12]。免疫抑制的第二种机制是诱导免疫抑制分子或其受体的表达，包括程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体（PD-1/PD-L1），半乳糖凝集素-9/TIM-3，IDO1，LAG-3和CTLA4，它们被称为免疫检查点，可以抑制效应T淋巴细胞的活化，最终导致肿瘤免疫逃逸[13]。所以深入研究肿瘤细胞免疫逃逸机制对于恶性肿瘤的免疫治疗意义重大。
早在19世纪就有学者提出恶性肿瘤的发生可能与炎症反应有关，近年来大量研究表明由于持续感染（如寄生虫或病毒）或与环境因素相关的无菌炎症引起的慢性炎症与肿瘤发生和肿瘤进展有关，炎性微环境中的炎症细胞和其产生的炎性介质则发挥促肿瘤进展的主要作用，乃至可以作为一些恶性肿瘤的标记物而存在。
肿瘤微环境中的炎性细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM），树突细胞，中性粒细胞，肥大细胞，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞。炎性细胞可产生多种细胞毒性和炎性介质，这些介质有助于招募循环中单核细胞聚集和促进其分化成肿瘤相关巨噬细胞。炎性细胞和炎性介质共同维持免疫抑制，肿瘤细胞增殖和存活，肿瘤血管生成，自噬作用，细胞外基质分解，远处转移，甚至可导致耐药性产生和抗放射治疗效果的产生[14]。因此，对于干预肿瘤相关炎症反应可为恶性肿瘤的靶向治疗提供新的思路。
2免疫微环境与子宫内膜癌的关系
与其他众多恶性肿瘤一样，EC的发生也与免疫微环境改变密切相关，免疫微环境中免疫细胞、细胞因子相关作用，共同决定肿瘤细胞在免疫反应中是被消灭还是完成免疫逃逸过程。我们选择目前研究较多的Treg细胞和PD-L1/PD-1加以详细论述。Treg细胞是以CD4和CD25共表达的抑制性T细胞，且以叉状/翼状螺旋转录因子3（Foxp3）作为特异性标记物。Treg细胞通过细胞因子分泌和直接接触，在维持自身免疫稳定、产生肿瘤免疫耐受和肿瘤免疫逃逸等方面发挥重要作用[15]。周红等人通过免疫组化法检测子宫内膜组织中Treg细胞表达情况，发现较正常子宫内膜组织，子宫内膜癌组织中Treg细胞呈高表达状态，且与EC的病理分期和组织分级相关[16]。在EC肿瘤微环境中Treg细胞高表达颗粒酶B和穿孔素，这说明Treg细胞可通过颗粒酶-穿孔素途径来抑制NK细胞、CD8+T细胞的活性，达到抑制肿瘤细胞免疫反应的作用[17]。相关研究表明，由Treg细胞分泌的IL10可以直接和间接抑制肿瘤微环境中效应T细胞或者树突状细胞反应从而抑制免疫反应。免疫反应中T淋巴细胞可以通过识别与肿瘤相关的抗原来攻击肿瘤细胞，并且由抗原呈递细胞呈递，T细胞的活化是肿瘤细胞免疫反应中的核心关键，程序性死亡受体-1（PD-1）是主要表达于活化的T细胞表面关键的免疫抑制受体。PD-1与其配体PD-L1结合后可抑制T细胞的增殖、分化，并使T细胞处于无功能状态从而抑制机体抗肿瘤的免疫反应，辅助肿瘤细胞完成免疫逃逸[18]。Kucukgoz Gulec U等人通过研究II型EC的PD-1和PD-L1与预后的关系，发现肿瘤区域的PD-1、PD-L1的高表达与短生存期相关，且与EC的不良预后指标相关[19]。Jisup Kim等人回顾性分析了183例原发性EC组织中CD8、PD-1和PD-L1表达情况，并分析它们分别与EC的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的相关性，发现高PD-L1/CD8比和PD-L1在免疫细胞上的高表达，其PD-L1表达情况是EC的PFS独立危险因素，这种结论对于TME中相关肿瘤标记物和评估EC进展情况具有重要意义[20]。近年来对于恶性肿瘤的免疫治疗成为肿瘤治疗的新兴的治疗方式，特别是对于手术、放疗和化疗后仍出现晚期转移和耐药复发的EC患者，免疫治疗无疑给他们带来了生命的希望。在2012年有研究报道了抗PD-1和PD-L1抗体在晚期恶性肿瘤患者中取得了较长的肿瘤消退和疾病稳定期，标志着肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗中具有突破性进展[21]。Pembrolizumab作为PD-1单抗于2017年被美国FDA批准治疗MSI-H或dMMR的不可切除的实体瘤或晚期的实体瘤。因此，NCCN子宫肿瘤临床实践指南推荐将Pembrolizumab作为高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌的可选择的治疗方案，并推荐在复发子宫内膜癌中进行MSI-H/dMMR的检测。其中免疫治疗的副反应也常发生，最常累及器官为皮肤、胃肠道和肺部，关于不良反应的处理为对症治疗或加用类固醇激素。由于妇科恶性肿瘤的免疫治疗开始的时间较短，目前被批准用于临床恶性肿瘤治疗的PD-1抑制剂基本处于临床试验阶段，且各个临床试验的纳入标准不同，纳入的样本量均较小免疫检查点抑制剂在EC中的有效性、安全性和精准治疗需待进一步研究证实，争取为妇科恶性肿瘤患者带来更多治疗收益[22]。
3炎性微环境与子宫内膜癌的关系
EC发生、发展过程中的一个关键因素就是炎性微环境，由感染、酸性环境等引发并由大量炎性细胞和炎性因子组成，其中存在各种炎症免疫反应共同促进EC的血管生成、增殖、侵袭和免疫逃逸。已有研究证实，NASID的使用可一定程度上降低EC的发病率[23]。当前研究大多倾向于EC的发病与炎性细胞和炎性介质的直接影响作用相关，其中目前研究较多且具有代表性的炎性细胞和炎性因子分别为中性粒细胞和白介素类物质。中性粒细胞作为炎症反应的首要反应细胞，被趋化因子招募至TME中，并完成转化成为肿瘤相关中性粒细胞（tumor-microenvironment,TAN）。TAN通过在TME中分泌相应的细胞因子来促进EC的发生发展过程，如分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMP）分解细胞外基质和促进肿瘤细胞与间质细胞之间的黏附作用共同促进肿瘤细胞的侵袭转移过程，且MMP-9具有促进血管生成作用增加肿瘤组织的营养供给促进肿瘤的进展。研究证实了MMP-9参与EC的侵袭和转移，并与肌层浸润、淋巴结转移和分化程度相关[24]。TAN也可通过分泌最有效的血管生成因子-血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）促进肿瘤组织中血管和淋巴管生成，并增加血管外基质的沉积，增加肿瘤组织的营养供给。并有相关研究说明了VEGF与EC的组织分级、病理分期、肌层浸润、淋巴结转移和雌、孕激素受体阳性相关，且VEGF高表达组的5年无进展生存率明显低于低表达组[25]。TAN除参与上述过程外，也作为抗原提呈细胞参与机体免疫反应[26]。当前的研究还把中性粒细胞分别和淋巴细胞和血小板的比值作为一个综合指标用于多种恶性肿瘤的病情评估和预后预测中，TAN促EC的机制明确后有助于EC的分子靶向治疗，为EC治疗提供新思路。白介素-6（IL-6）作为目前研究最为广泛的白介素因子，与其他多种恶性肿瘤存在相关性，但在EC中研究不多，有研究表明IL-6通过信号转导和转录激活因子3信号通路促进子宫内膜癌细胞的侵袭和迁移，说明靶向IL-6/Stat3途径可能是治疗子宫内膜癌的潜在有效治疗策略[27]。
4展望
EC常因出现临床症状较早，患者能及时就医，做到早发现、早诊断和早治疗，一般来说预后较其他类型的妇科恶性肿瘤较好，但除I型EC外的其他类型的EC常无典型临床症状而延误治疗。目前对于EC的诊断仍然是行有创的子宫内膜取样确诊，且无EC特异的辅助诊断指标，对EC的肿瘤微环境的深入研究有望实现EC的特异性无创检查。目前对于EC仍处于手术、化疗、放疗常规治疗阶段，分子靶向治疗在妇科恶性肿瘤中的应用处于起步阶段，明确TME促EC发生、进展、侵袭和转移过程中的机制为EC的分子靶向治疗提供新思路，为不能耐受手术、远处转移和耐药复发的患者的治疗找到新的希望。
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