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关键词：抗GBM抗体；ANCA；急性肾损伤；肺出血-肾炎综合征
本文引用格式：丁宁，张诏.抗肾小球基底膜抗体合并抗中性粒细胞胞浆抗体阳性肺出血-肾炎综合征1例[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(76):278-279.
1病例介绍
患者，女，75岁，因“咳嗽伴发热7天”入住肺病科，入院症见：咳嗽，痰难咳，活动后易胸闷心慌，周身乏力，24小时尿量400-500 mL，既往高血压病史5年，冠心病病史5年，口服药物控制可。查体：T、P、R在正常范围内，BP130-150/70-80 mmHg，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及少量湿性啰音，双下肢轻度水肿。入院后查Scr150 umol/L，Bun9.0 mmol/L，Alb32.5 g/L，Hb91 g/L，中性比81%，血沉85 mm/h，尿蛋白1+，潜血3+。遂转入肾病科，予以抗炎、保肾、降肌酐治疗。一周后复查Scr408 umol/L，Alb24.6 g/L,CO2结合力10.2 mmol/L，CRP177，PTH99 pg/mL，ANA谱（-），MPO3+，抗GBM抗体3+，89 Ru/mL，ANCA阳性；胸部CT：双下肺间质性改变，双侧胸腔积液，少量腹水，胆结石；心脏彩超：EF58%，左房增大。诊断为：急性肾损伤，ANCA相关性肾炎，抗肾小球基底膜抗体病。治疗方案：甲强龙250 mg/d冲击3d后改为40 mg/d，血浆置换、床旁血透连续3d后改为隔日一次，辅以抗感染、抗凝、抗血小板双抗等对症治疗。血浆置换3次后复查抗GBM抗体3+。患者于第4次血浆置换后突发阵发性房颤，均逐渐恢复窦性心律，急查cTnI7.65 ng/mL,NT-proBNP8587，D-二聚体15.59 ug/mL，Scr420 umol/L，复查胸部CT：双肺纹理增多模糊，双肺弥漫性以肺门为中心的磨玻璃影，呈蝶翼征，双上肺见小叶间隔增厚，双下肺实变，双肺胸膜下多发网织影，右肺稍著，双侧大量胸腔积液征象，考虑双侧肺水肿并感染，肺出血不除外，必要时强化除外肺栓塞。迅速予以抗感染、抗凝、抗心衰等治疗。次日患者出现胸闷、憋喘，咳吐血性痰，双肺满布哮鸣音，心率130次/分，经面罩高流量吸氧及强心、利尿、扩血管治疗后稍有好转，吸出大量血性痰，继而患者意识丧失，血氧饱和度持续下降，呼吸、心跳骤停，经心肺复苏、药物复苏、气管插管呼吸机辅助呼吸治疗后，患者恢复自主心律，但仍处于深度昏迷状态，吸痰均为血性，需应用大量血管活性药物维持血压，病情凶险、预后极差。后患者家属放弃治疗。
2讨论
抗肾小球基底膜（glomerular basement mem-brane,GBM）病是指血液循环中的抗GBM抗体在组织中沉积所导致的自身免疫性疾病，受累器官主要为肾脏和（或）肺，病变局限于肾脏时称为抗GBM肾炎。光镜检查特征性改变为肾小球毛细血管管壁破坏及球囊中新月体形成，临床上主要表现为急进性肾炎综合征和肺出血，多数抗GBM肾炎患者起病急骤、病情进展迅速、预后差，如未经治疗90%的患者进入终末期肾脏病（end-stage renal disease,ESRD），是最严重的肾小球肾炎之一[1]。鉴于该病病理生理过程中抗GBM抗体的作用及病情进展特征，因此治疗时早期积极清除循环中的抗GBM抗体是治疗及改善预后的关键。目前治疗抗GBM肾炎可采用强化血浆置换或免疫吸附并联合糖皮质激素冲击治疗和免疫抑制剂（首选环磷酰胺），以免在机体大量丢失免疫球蛋白后因代偿性的合成而造成了疾病反跳。强化血浆置换可以清除患者血液循环中的抗GBM抗体，尤其是合并肺出血或肾脏病变较重的患者[2-4]。免疫抑制剂则可以阻断新的抗GBM抗体的再生成，临床研究表明：血浆置换能快速有效地清除血液循环中抗GBM抗体，且6周内停止抗GBM抗体的产生[5]。根据2012年KDIGO指南：抗GBM肾炎一旦确诊，需立即开始强化治疗；若临床高度怀疑该病，但仍未明确诊断时，推荐使用强化血浆置换联合甲泼尼龙冲击治疗；不推荐对该病长期免疫抑制维持性治疗。肾移植治疗主张在抗GBM抗体转阴后至少6个月以上进行移植手术[6]，以避免因自身免疫作用再次复发。
抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic anti-bodies，ANCA）相关性小血管炎（ANCA-associated systemic vasculitis，AASV）是一组多个系统同时受累的系统性自身免疫性疾病，病理表现为局灶、节断性肾小球毛细血管袢坏死、新月体肾炎及肾小球之外的肾小动脉纤维素样坏死。该病可使全身多个器官受累，大约有50%等患者出现肺脏受累。ANCA是AASV特异性的血清学标志物[7]。中性粒细胞、单核细胞中的颗粒与ANCA结合或ANCA的Fc段与细胞膜相互结合，导致细胞激活，产生并释放溶酶体和大量自由基，从而致使内皮细胞的脱落及凋亡。并且ANCA相关性小血管炎具有非免疫复合物性小血管炎的基本病理特征，免疫荧光特征性改变为少免疫复合物沉积。抗GBM抗体与ANCA来源于不同抗体，二者在致病机制中的相互作用尚不明确。
Goodpasture综合征（又称肺出血-肾炎综合征）（Goodpasture syndrome，简称GS）是一种肺出血与急进性肾炎并存的罕见疾病。该病是由抗GBM抗体介导的器官特异性的系统性自身免疫性疾病。典型的临床表现为急进性肾小球肾炎所致的急性肾衰竭，伴随可能致命性的肺出血的症状[8]。GS为以产生直接作用于肾小球基底膜的抗体为特征的系统性自身免疫性疾病。虽然基底膜普遍存在于组织中，但肺泡和肾小球基底膜容易受到影响。起初常有疲劳，乏力，嗜睡，恶心、呕吐，食欲不振以及体重下降等症状。如若疾病累积肺脏，临床早期可出现咯血，轻者可出现痰中带血，重者出现大咯血甚至窒息死亡。如若疾病累积肾脏，大部分以急进性肾炎综合征为临床表现，多数伴有轻、中度血压升高以及肾区疼痛。其他肾脏受累可以表现为水肿及尿毒症。甲泼尼龙冲击及环磷酰胺冲击是目前的标准治疗方法。另外在对有肺内出血的患者，血浆置换十分重要[9]。当患者累积肺脏大咯血危及生命时即便不能马上确诊，根据体征及相关检验结果仍考虑为Goodpasture综合征时，血浆置换应立即开始。血浆置换的时间和程度仍未存在争议，但是目前常规治疗方案为每日或隔日4 L血浆置换治疗。血浆置换需持续2-3周或直至患者临床症状得到改善以及血清中检测不到抗GBM抗体[10]。
3病例分析
患者老年女性，临床表现有发热伴咳嗽、呕吐及乏力，胸部CT提示有肺间质改变，尿常规示镜下血尿、蛋白尿，肾功能短时间内进行性下降，抗GBM抗体及ANCA抗体阳性，故诊断明确：ANCA相关性肾炎（系统性血管炎），抗肾小球基底膜抗体病。系统性血管炎合并抗GBM抗体阳性，病情进展迅速且预后较差，如不及早发现并积极治疗，死亡率较高，针对该疾病的诱导期治疗国际及国内指南均支持行激素冲击及血浆置换治疗。该患者年老体弱，处于诱导缓解期，为防止加重感染、消化道出血、血糖升高、高血压的风险，未选择大剂量激素冲击及联合环磷酰胺加大免疫抑制的力度，尤其在行床旁血滤及血浆置换后未进行激素补充。但从患者进行性下降的肾功能、逐渐出现肺出血、复查胸部CT显示病情较前进展、炎性指标持续高值、免疫指标无明显抑制，均从侧面反映了治疗力度可能不足，无法遏制病情进展速度。除此之外疾病进行性加重的原因不能排除因免疫抑制力度不够，不足以防止由于血浆置换导致机体丢失大量免疫球蛋白后代偿性大量合成而导致疾病反跳。原发病病情凶险，进展迅速，多系统受累，尤其是累及肺脏出现大量肺泡出血，肺脏弥散功能障碍，换气功能降低，导致心、肺、脑等重要器官缺氧，最终导致呼吸、心跳骤停甚至死亡。
该患者无论从病情进展程度，临床咳血痰、实验室及影像学的表现均提示有肺出血，而肺出血的出现是决定患者生存的最重要的因素。其次考虑肺栓塞，系统性血管炎累及肾脏、皮肤、肺及胃肠道，病理特征为小血管的节段性纤维囊样坏死，在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上，有多核白细胞和单核细胞浸润，可有血栓形成，患者D-二聚体居高不下也说明有微血栓的存在，加之大量激素冲击及血液透析脱水治疗进一步加重高凝状态，房颤反复发作触发了肺栓塞，导致呼吸衰竭。同时病情严重时可有浆膜腔积液，少数患者可出现充血性心力衰竭，甚至可见心肌梗死及心包炎，这些病因是诱发心跳骤停的可疑因素。总之，该患者病情复杂且凶险，治疗存在矛盾性，而国内相关治疗鲜有报道，类似病例少见，故临床治疗经验相对缺乏，希望通过对该病例的讨论总结教训，积累经验，不断摸索更切实有效的个体化治疗方案。
参考文献
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[10]曹阳,李冰.肺出血-肾炎综合征的临床研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志,2017,18(8):750-752.
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