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摘要：UCP2是解偶联蛋白家族中的一员，能够参与线粒体解偶联，限制活性氧的形成，与氧化应激反应关系密切。而在急性肾损伤的发生、发展过程中，氧化应激反应造成的损伤起着重要作用。本文基于国内外UCP2与急性肾损伤的研究现状，归纳了UCP2蛋白的结构特征、表达、作用与急性肾损伤时氧化应激反应的关系，以期能够为急性肾损伤的临床研究与治疗提供思路。
关键词：氧化应激；急性肾损伤；UCP2
本文引用格式：吴宸极,高弼虎.UCP2与急性肾损伤氧化应激关系的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(50):96-97.
0引言
解偶联蛋白（uncoupling proteins，UCPs）家族是一种线粒体内膜上的阳离子载体蛋白，能够在线粒体为氧化磷酸化提供能量之前，将质子梯度降低。哺乳动物中有五种类型的UCP，称为UCP1-5[1]。其中UCP2表达广泛，在肾脏组织中也有很高的表达，能够参与线粒体解偶联，限制活性氧的形成[2-4]，与氧化应激反应关系密切。急性肾损伤（AKI）因肾脏结构或功能变化的损伤引起的肾功能急剧（48小时内）下降而出现的临床综合征，在急性肾损伤的发生、发展过程中，氧化应激反应造成的损伤起着重要作用。目前尽管已有较多研究观察到肾I/R损伤后UCP2表达的变化，但UCP2在急性肾损伤（AKI）中的具体作用和机制仍不清楚。现综合相关文献，对UCP2蛋白的表达、作用及其与急性肾损伤时氧化应激反应的相关关系作如下综述。
1UCP2参与线粒体调节与ROS生成
1.1UCP2的结构与表达
在1997年由Fleury等分离并命名的UCP2是非脂肪性UCP中研究得最好的，UPC2具有良好的二级和三级结构特征，也促使线粒体质子梯度的消散。UCP2与棕色脂肪组织中存在的众所周知的产热UCP1显示出60%的序列同一性。编码UCP2和UCP3的基因在所有物种中都是相邻的，它们映射在小鼠7号染色体，大鼠1号染色体和11号人类染色体上[5]。UCP1-UCP3基因共有六个编码外显子，并有两个额外的非翻译外显子。UCP2在物种间高度保守，在大鼠和人之间的氨基酸序列中具有95%的同源性。UCP2启动子含有过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ，PPARα和PPARδ），甾醇反应元件结合蛋白（SREBP）和环AMP反应元件结合蛋白（CREB）的推定反应元件[6]。有趣的是，UCP2的半衰期非常短，只有30分钟，而它的同系物UCP1的半衰期只有30小时。这种短半衰期允许在mRNA和蛋白水平的活性快速变化，提示在急性的生理应激反应中发挥作用。UCP2以与谷胱甘肽结合的非活性状态存在，因此UCP2的增高可以减少应激细胞中ROS的产生，同时释放出一定量的谷胱甘肽，以减轻现有的ROS分子[7]。在UCP家族中，UCP2分布最为广泛，在人白色脂肪组织中高度表达。在骨骼肌，心脏，肺，脾，胸腺，免疫系统细胞和血管细胞中也表达了相当大的量，而在脑，肝和肾中表达的量相对较少。也正因为UCP2分布广泛，近年来对其的研究较多。
1.2UCP2与线粒体
近年来，线粒体被认为是细胞死亡的主要介质，协调着细胞的坏死、凋亡和自噬死亡通路。这些通路受到解耦蛋白(uncoupling protein,UCP)的严格调控，UCP通过导致质子泄漏回基质，降低线粒体膜电位。这一过程耗散了质子的动力，解除了三磷酸腺苷(ATP)合成的氧化磷酸化偶联。UCP2参与控制线粒体内质子通量的解偶联，特别是，在底物氧化过程中通过线粒体内膜产生的质子通过UCP而不是ATP合酶重新进入基质，因此，质子梯度转化为热能而不是ATP。UCP2参与ATP生成首次在胰腺β细胞中得到证实[8]。与UCP1不同，UCP2似乎主要用于调节ATP、线粒体膜电位（ΔΨm）[9]、细胞钙稳态[9]、细胞存活[10]、脂质代谢[11]和ROS生成[11,12]。UCP2属于线粒体抗氧化机制，因此，它有助于维持ROS的产生和清除之间的平衡。进一步了解解偶联蛋白-2(UCP2)维持或优化线粒体功能的潜在机制，以及促成这些机制失效的条件，将为未来的研究和治疗多种细胞损伤性疾病提供参考。
1.3UCP2与活性氧产生
活性氧(ROS)，包括自由基和非自由基(过氧化氢)，是氧化呼吸的高度反应副产物，存在于所有细胞中，在生理浓度下作为信号元件发挥作用。UCPs，尤其是UCP2能够将ROS维持在可接受的水平。相关研究证据表明UCP2能够控制线粒体衍生ROS，参与抗氧化应激过程[13,14]。例如，UCP2的遗传缺失导致巨噬细胞中ROS产生增加，而体外和体内UCP2的急性过表达已被证明可以防止明显的氧化损伤[15]。Teshima Y等人的研究也验证了UCP2过表达可以通过减少线粒体中活性氧(ROS)的产生来保护心肌细胞免受氧化应激诱导的细胞死亡的假设[16]。也有研究表明缺血预处理能诱导海马CA1区神经元UCP2的表达，通过保护线粒体功能，减轻缺血再灌注损伤[17]。最近，有研究发现，UCP2经genipin抑制后，在高糖培养的大鼠近端肾小管细胞中，氧化应激显著增加，抗氧化能力降低，加剧细胞凋亡，并伴有caspase-3活化[18]。UCP2降低氧化应激的能力使其成为多种疾病的一个有吸引力的治疗靶点，在这些疾病的发病机制中，过量的ROS产生起着关键作用。
2急性肾损伤与氧化应激
2.1急性肾损伤概述
急性肾损伤（AKI）是一种具有高发病率和死亡率的主要肾脏疾病，其特征是肾功能迅速丧失。AKI的最常见原因包括败血症，肾缺血再灌注（IR）和肾毒素。在病理学上，AKI以肾小管上皮细胞亚致死和致死损伤为特征。除了对死亡率的急性影响外，AKI还可以促进慢性肾病（CKD）的发生和进展[19]。在初始损伤后，存活的肾近端小管上皮细胞（RPTC）经历去分化和增殖以恢复肾小管的完整性。然而，当损伤变得严重或急性发作时，不完全或不适应的修复便会促进CKD的进展。因此，有必要确定高危患者，纠正任何可逆的原因，防止进一步的肾脏损伤，并进行支持性治疗。
2.2氧化应激与肾缺血/再灌注所致急性肾损伤关系密切
氧化代谢是有氧生物生命活动的基本过程，用来满足能量需求并应对紧急代谢情况。1985年首次引入氧化应激概念并简要定义为代谢紊乱，例如氧化剂产生增加导致内源性抗氧化剂耗尽，并最终导致细胞损伤、蛋白质功能障碍、DNA、脂质和酶的损伤[20]。氧化应激的量化只能间接地通过测量副产物如超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、胱甘肽过氧化酶（GSH-PX）水平和其他蛋白质损伤标记物来进行。
肾脏接受大约25%的总血液供应，并富含线粒体，使其容易受到活性氧的影响。急性肾损伤（AKI）的两个典型代表是缺血/再灌注损伤(IRI)和脓毒症。许多研究表明氧化应激及其全身作用在AKI的发展中起关键作用。缺血/再灌注损伤（IRI）是一种导致AKI的重要病理状态。IRI诱导的AKI与几种临床病症相关，并且是肾移植后移植物功能延迟或移植物丢失的主要原因。如果血流不能恢复，则细胞缺血死亡，但实际上大多数IRI损伤是在再灌注期间开始的。再灌注后发生的第一次破坏性事件是线粒体产生大量O2-，这会触发在再灌注后几分钟、几天和几周内形成的病理损伤，这种机制促进了AKI的发生和发展[21,22]。虽然氧化应激在AKI发病机制中作用的证据主要来自于实验模型，其具体的通路仍不清楚，但控制AKI患者的氧化应激可能预防或减轻细胞损伤的严重程度这一观点已经在临床环境中得到了探索。例如，麻醉药物被认为是潜在的氧化应激清除剂，特别是SOD抑制剂(戊妥钠和丙泊酚)和利多卡因，多在重症监护中使用。n-乙酰半胱氨酸(NAC)主要作为OH−的直接清除剂，其抗氧化作用是通过诱导谷胱甘肽合成来介导的，可降低造影剂给药后AKI的发生率。HMG-CoA还原酶抑制剂，即全球知名的他汀类药物，除了作为降脂治疗的一线治疗外，还通过上调eNOS水平，进一步参与血管内皮功能的保护，从而增加了可用NO，有助于限制脂质氧化产生自由基。有关队列研究的结果表明，他汀类药物更有利于重症患者在经皮冠状动脉造影、急性冠状动脉综合征、IRI后对肾功能的保护。
3结语
UCP2可以通过减少ATP的产生来增加NAD+/NADH的比值，从而加速底物的氧化，减少氧化还原反应中产生的ROS。如今，UCP2的生理生化机制与具体通路还有待探索。急性肾损伤氧化应激的机制也尚未阐明。未来的研究必须更详细地探究UCP2在急性肾损伤氧化应激阶段中的调节机制。这对寻求利用UCP2的抗氧化应激作用来减少肾损伤、保护肾功能是必要的，如此才能为急性肾损伤提供更有效的临床治疗策略。
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