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摘要：随着人们生活水平的提高,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)及其并发症患病率日益增高。2型糖尿病患者中多数合并有不同程度非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)，但早期的非酒精性脂肪肝往往不被重视。而心脑血管疾病作为2型糖尿病最严重的并发症，近几年来越来越受到人们的重视，大量研究表明糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者更容易发生颈动脉硬化。
关键词：2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；颈动脉硬化；颈动脉中内膜厚度
本文引用格式：张玉珍,江彤.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝与颈动脉硬化关系的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(78):56-57.
0引言
近几年，随着糖尿病心血管并发症的日益增加，非酒精性脂肪肝作为影响因素被用于预测糖尿病心血管的发生和发展。本文就2型糖尿病非酒精性脂肪肝与颈动脉关系作一综述。
12型糖尿病和非酒精性脂肪肝的概述及相关性
2型糖尿病（T2DM）是近年来随着人们饮食习惯变化而出现的由β细胞功能缺陷引起的一种代谢性疾病[1]。
非酒精性脂肪肝(NAFLD)指从肝细胞甘油三酯积累到脂肪变性伴有炎症、纤维化和肝硬化或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD是引起慢性肝损害的主要原因之一，与肥胖、2型糖尿病等代谢综合征的发病率增加有关，并被描述为代谢综合征的肝表现[2]。研究显示，在普通人群中，NAFLD的总体患病率为32%(男性为35.1%，女性为29.1%)，T2DM患者NAFLD的患病率(54.5%)。NAFLD发生和发展到NASH可能是由于许多因素在遗传倾向的背景下表达出来的。许多研究认为氧化应激和胰岛素抵抗(IR)在NAFLD的发病机制中起重要作用。IR可导致血清游离脂肪酸(FFAs)浓度升高，为甘油三酯的形成和肝脏疾病的发生发展提供底物[4]，肝内甘油三酯积累增加导致肝细胞氧化应激增加[5]。持续的活性氧生成或饱和脂肪酸水平升高，可以通过激活丝氨酸-苏氨酸激酶级联来减少胰岛素的作用，进而磷酸化多个靶点，包括胰岛素受体和胰岛素受体底物蛋白，从而减少胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化[6]。Vidala[7]等人指出IR可通过细胞色素P4502E1的诱导、线粒体功能障碍和信息传递进一步增加活性氧的生成，这些因素都是脂肪变性向脂肪性肝炎发展的关键因素。Hoehn等人表明，在非IR的情况下，氧化应激可能是NAFLD发病的主要因素,证明胰岛素抵抗是一种细胞抗氧化防御反应。Musso等人表明[8]即使在没有胰岛素抵抗的情况下，NAFLD也表现出全身亚硝化应激的增加。非脂肪组织的甘油三酯储存能力有限，在营养过剩的情况下，过量的脂质积累决定了高水平的饱和脂肪酸的脂毒性[9]。由于脂毒性的特点是活性氧生成增加，肝脏氧化应激状态的适度增加可能是NAFLD的主要因素。研究指出[10]，脂肪肝的发展可能涉及氧化应激等其他机制。许多研究[11-13]发现NASH的严重程度与氧化应激程度之间有很强的关联。与无非酒精性脂肪肝相比，NAFLD患者肝脏3-硝基酪氨酸(肝脏脂质过氧化反应的标志)有明显的染色。与健康对照组相比，有2型糖尿病和不伴2型糖尿病的NAFLD患者的肝脏自由基活性较高，脂质过氧化水平也显著升高。说明NAFLD的发病机制存在两方面的因素，一方面是IR(能够诱导肝脏脂肪积累)，另一方面是氧化应激(这与疾病的进展有关)。
在2型糖尿病患者氧化应激标志物与NAFLD的关系的研究中指出2型糖尿病患者血浆硫代巴比妥酸反应物质、脂质过氧化物和氢过氧化物水平增加，这些都是脂质过氧化的标志[14]。细胞脂质、蛋白质和DNA是活性氧介导的氧化损伤的靶点，在糖尿病中，脂质、蛋白质和DNA的氧化增加。有研究表明NAFLD患者的蛋白质羰基水平有所增加，而在有或不伴有NAFLD的T2DM患者中，这种水平仍在增加。这表明，随着过氧化和自由基生成的增加，NAFLD患者无论是否伴有T2DM，蛋白质的氧化修饰都会增加。总之，NAFLD患者中氧化应激增加与T2DM有关联。
2 2型糖尿病与动脉硬化的相关性
心脑血管并发症是T2DM患者死亡的主要原因。糖尿病患者比非糖尿病患者心血管发病率高2-4倍[15]。T2DM常伴有血脂异常、冠心病、高血压和内脏肥胖。糖尿病大血管病变有两方面因素，一是高血糖引起的糖化过多，二是氧化应激的产生。研究表明，过量空腹和餐后血糖激活糖化过程和氧化应激[16]。研究表明，8-异前列腺素F2α的尿排泄率与血糖变异性呈高度正相关。与空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）相比，餐后血糖与动脉粥样硬化的关系更为密切，在所有动脉粥样硬化危险因素(腰臀比、糖尿病病程、甘油三脂、高密度脂蛋白、餐后60分钟、120分钟、180分钟血糖、血糖峰值、HbA1C)中，刺激后血糖峰值是颈动脉内膜-中膜厚度（IMT）的最强决定因素。研究还发现胚胎植入前遗传学筛查与多种动脉粥样硬化危险因素显著相关[17]。因此，动脉粥样硬化与HbA1c、FPG和餐后血糖都有关，而不是单纯的HbA1c、FPG或餐后血糖。葡萄糖的波动会导致超氧化物和高活性氧化亚氮的过量产生，这两种物质都是亚硝化胁迫的主要引发剂。亚硝基应激可引起改变蛋白质结构的反应，从而产生过氧亚硝酸根和硝基酪氨酸等有毒代谢衍生物，造成内皮损伤，进而引起血管病变。
颈动脉粥样硬化改变通常反映全身动脉粥样硬化，为减少2型糖尿病患者心血管并发症，需尽早检测动脉粥样硬化，IMT是公认的心血管危险的替代指标。超声测量IMT是一种非侵入性和相对简单的方法[18]，颈动脉IMT与心血管危险因素相关，可以预测大血管事件，如心肌梗死和中风。1型和2型糖尿病患者颈动脉IMT大于同龄非糖尿病患者。在糖尿病患者中，IMT与血糖控制和糖尿病病程相关。降血糖、降血脂、抑制血管紧张素转化酶和抗血小板治疗能抑制IMT的进展。然而，也有报道说IMT不受治疗干预[19]或血糖控制的影响。这些结果可能是由于IMT的变化很小，正常人每十年增加0.1mm。最重要的是，直到动脉壁增厚，才能诊断出动脉粥样硬化。最近提出了一种新的评估动脉壁弹性的方法-分阶段追踪法。这种创新的方法使我们能够评估区域特征，该方法已应用于心脏和动脉壁和室间隔局部变化的活体检测。还试图评估斑块的脆弱性[20]。该方法在理论上可以检测颈动脉壁的定性改变。因此，能够在早期发现动脉粥样硬化。
3非酒精性脂肪肝与动脉硬化的相关性
颈动脉IMT与NAFLD密切相关，甚至在儿童时期。肝脂肪变性患者IMT较无脂肪肝者增加13%。颈动脉斑块在NAFLD患者中更常见。研究表明，在超声诊断的NAFLD患者中，心血管事件的发生率增加[21]。NAFLD患者心血管死亡的风险比参考人群高出一倍[22]。值得注意的是肝功能与颈动脉IMT和颈动脉斑块的存在密切相关。血清肝功能损害严重的患者颈动脉硬化也更严重，这与报道的血清肝酶与动脉粥样硬化血栓风险和心血管疾病风险升高相关的研究一致。因此，当肝脏超声至少有显示脂肪肝疾病的特征性改变时，应怀疑颈动脉粥样硬化疾病。但目前对于脂肪肝患者颈动脉粥样硬化的系统筛查尚无共识，到目前为止只有一项研究根据肝脏组织学揭示了颈动脉IMT的数据，显示不同程度的非酒精性脂肪肝患者颈动脉IMT有明显差异[23]。但很少有肝脏疾病严重程度的数据。有关这一问题可能在某种程度上归因于肝活检的困难，因为这是一种侵入性和昂贵的手术，即使在最有经验的人手中，也容易出现并发症。迄今为止对NAFLD患者管理的唯一建议是有关生活方式的改变，以及在适当控制血糖和血脂水平的同时尝试逐渐减轻体重[24]。虽然这个问题不能从目前的研究中得到解决，但我们支持了脂肪肝评估颈动脉粥样硬化的观点。因此，脂肪肝患者应早期监测颈动脉硬化及脂肪肝的严重程度，以便尽早制止脂肪肝的进展及血管病变。
4展望
脂肪肝作为糖尿病的重要危险因素，由于早期症状体征不易被察觉，容易造成漏诊，从而加重病情造成严重后果。因此我们应对脂肪肝早期筛查，并进行干预，以免病情进一步恶化导致2型糖尿病加重及其心血管并发症的出现。
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