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摘要：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），简称慢阻肺，以持续性呼吸道症状（咳嗽、咯痰、呼吸困难）和不可逆的气流受限为主要特征，是一种可以预防和治疗的疾病。近年大规模流调试验显示：我国20岁以上人群中COPD的患病率为8.6%，患病人数众多。慢阻肺发病机制复杂，气道粘液高分泌是其重要病生理特征。慢性气道炎症、氧化应激等引起支气管上皮杯状细胞广泛化生、支气管腺体增生肥大，导致黏液分泌增加，黏液又可损伤黏液纤毛清除功能，造成气道管腔狭窄、肺功能下降，并且降低对吸入细菌和颗粒的清除能力，增加气道病原菌的定植，从而导致呼吸道的阻塞、反复感染，使病情持续恶化，增加住院频率，形成恶性循环。近年来COPD气道粘液高分泌机制研究颇多，本文梳理相关文献，做一综述。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；气道；黏液
本文引用格式：郑延龙.慢性阻塞性肺疾病气道黏液高分泌机制研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(74):29-31.
Study on the Mechanism of Airway Mucus Hypersecretion in Chronic Obstructive Pulmonary Disease
ZHENG Yan-long
(First Teaching Hospital of Tianjin University of TCM,Tianjin,300381)
ABSTRACT：Chronic obstructive pulmonary disease is called COPD for short,which is characterized by persistent respiratory symptoms(cough,phlegm and difficulty in breathing)and irreversible airflow limitation.It is a disease that can be prevented and treated.In recent years,large-scale flow regulation tests show that the incidence of COPD among Chinese people over 20 years old is 8.6%,with a large number of patients.The pathogenesis of COPD is complex and the high secretion of airway mucus is an important physiologic feature.Chronic airway inflammation and oxidative stress give rise to extensive metaplasia of bronchial epithelial goblet cells and hyperplasia and hypertrophy of bronchial glands,leading to increased mucus secretion.Mucus can also damage the mucous cilia clearance function,resulting in airway lumen stenosis,lung function decline;Besides,it can reduce the ability to inhalation of bacteria and particles,increase the colonization of airway pathogens,thereby leading to obstruction of the respiratory tract,repeated infection,continuous deterioration of the condition.Moreover,it can increase the frequency of hospitalization,and lead to a vicious cycle.In recent years,quite a lot of studies have been made on the mechanism of airway mucus hypersecretion of COPD.Relevant literature is sorted up and summary is made in this paper.
KEY WORDS：Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD);Airway;Mucus
1气道黏液
正常气道黏液是覆盖在呼吸道表面，由水、蛋白质、脂质和矿物质等组成的一层稀薄的黏液，水分占95%以上[1]。气道黏液根据其性质和功能分两层：溶胶层和凝胶层。黏液具有聚集性、黏弹性、润滑性和保护性[2]。黏蛋白由气道上皮和粘液腺分泌，是气道黏液大分子的重要组成部分，决定着粘液的性质及功能。目前至少有21种黏蛋白基因被识别，其中膜相关性黏蛋白MUC1、MUC4和MUC16在肺部正常表达，为纤毛和胞外基质提供结构支持并参与信号传导；凝胶形成黏蛋白MUC2、MUC5AC及MUC5B由杯状细胞和腺体分泌，在气道中表达[3]。细胞因子、炎性介质、病原菌等多种因素可诱导黏蛋白基因的表达。在病理状态下，气道黏蛋白主要受MUC5AC及MUC5B基因调控，而MUC5AC的表达量高于MUC5B，导致气道黏液高分泌，加重气道炎症。
2影响气道黏液高分泌的因素及机制
气道黏蛋白基因的表达受多种因素的影响，如：中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、肿瘤坏死因子（TNF-ɑ），白介素13、33，脂多糖（LPS），表皮生长因子（EGF）等，各种因素相互作用、相互影响，共同导致气道黏液分泌量增加、黏度增高，加重了COPD病情，对其转归及预后产生重要影响。
2.1细胞因子及炎性介质。炎性因子及炎性介质在黏蛋白的表达及黏液高分泌中起着重要作用，并与气道炎症反应呈正相关[4]。
NE：NE是中性粒细胞释放的诸多蛋白酶中最重要的一种，是MUC5AC高分泌的强烈刺激因子，是目前已知最强的促黏液分泌剂。NE可上调白细胞黏附因子-1（VCAM-1）及ICAM-1，促进中性粒细胞的黏附和浸润，还可诱导上皮细胞表达释放多种细胞因子，放大炎症反应强度，形成恶性级联放大网络。NE可以延长转录后MUC5AC mRNA半衰期等以增强MUC5AC mRNA的稳定性，NE可降解胶原蛋白、弹性蛋白，损坏气道上皮细胞顶端细胞膜进而导致MUC分泌增多。
IL-13：IL-13是T细胞产生的细胞因子，参与了COPD的发生发展[5-6]。IL-13、ICAM-1在COPD气道黏液高分泌模型大鼠中呈现高表达[7]。江氏发现，在无血清培养基中培养的24小时HBE16细胞给予IL-13刺激24小时后MUC5AC表达升高；使用SP600125阻断JNK通路表达后，MUC5AC表达减弱；IL-13刺激后STAT6表达显著升高，FOXA2表达显著降低。由此证实IL-13可通过JNK-STAT6-FOXA2通路调控粘液分泌[8-9]。
IL-33：IL-33是2005年新发现的一个细胞因子，选择性高表达于肺组织，且与IL-13及黏蛋白基因表达水平相关。研究发现，IL-33/ST2通路在病原体激活时，可以驱动下游的IL-13和气道黏液的产生，加重慢阻肺病情[10]。
LPS：LPS是机体重要的炎症性细胞因子，具有强烈的炎症诱导作用[11]，可通过上调人支气管上皮细胞（16HBE）IL-6、TNF-ɑ和MUC5AC的表达而诱导细胞炎症反应及黏液高分泌[12]。
TNF-ɑ：TNF-ɑ是一种由单核-巨噬细胞产生的单核因子，具有多种前炎性介质功能，能促使如IL-1、IL-6等炎性介质的释放，进而通过多种信号途径启动MUC基因转录、引起黏液分泌。李氏发现，用TNF-ɑ刺激体外培养的BEAS-2B上皮细胞系，能引起黏蛋白分泌增加，这一过程是通过诱导COX-2/PGE2生成而实现的[13]。此外，TNF-ɑ能协同香烟提取物（CSE），增强气道MUC5AC基因转录及蛋白合成，刺激气道上皮细胞黏液分泌增加[14]。肿瘤坏死因子转换酶(TNF-αconverting enzyme，TACE)参与了黏液高分泌的细胞转导途径，并可促成炎性气道黏液高分泌的形成[15]。
2.2吸入异源性颗粒物质。我国是烟草大国，吸烟已成为慢阻肺的一个重要病因。烟雾中含有上千种有害物质，如焦油、苯并芘、烟碱等是气道黏液高分泌的最常见刺激因素。研究显示，香烟烟雾提取物（CSE）可呈浓度依赖性上调MUC5AC的表达[16]；周氏发现香烟提取物培养人气道上皮BEAS-2B细胞，MUC5AC mRNA和蛋白分泌水平显著升高[17]。PM2.5具有直径小、易悬浮、易入肺泡、携带毒害物质的特点，从而对呼吸道造成严重损害。在PM2.5刺激大鼠建立的气道黏液高分泌模型中，MUC5AC mRNA、蛋白水平和活化的JNK1/2表达量均显著升高，提示PM2.5可以促进气道黏液高分泌，这一过程是通过调节JNK1/2-AP-1信号传导通路实现的[18]。
2.3水通道蛋白（AQP）。AQP是介导水跨细胞膜转运的膜整合蛋白，由一系列具有同源性的内在膜蛋白家族成员所形成，可以高选择性地通透水并且对体内水的转运发挥调控作用，从而对气道黏液的量、质起到调节作用。熊氏发现，臭氧应激后大鼠肺组织，随着AQP1的表达的下调，MUC5AC表达增加，气道粘液分泌量明显增多，AQP1与粘液中的MUC5AC的表达呈现负相关的趋势[19]。沈氏等研究发现，原代培养AQP5基因敲除鼠的上皮细胞，2周后用蛋白激酶特异性激动剂PMA对其刺激，结果AQP5基因敲除鼠的上皮细胞分泌的MUC5AC明显升高，且蛋白激酶特异性激动剂Calphostinc能阻断PMA引起的小鼠MUC5AC分泌，从而证实通过PKC-P38信号通路，AQP5可以调节MUC5AC的合成和分泌[20]。
2.4其他。不可分型流感嗜血杆菌脂肽P4：是存在于不可分型流感嗜血杆菌（NTHi）高度保守的一种外膜蛋白。研究表明，P4蛋白锚定于外膜上，并在NTHi的致病过程中发挥重要作用。NTHi感染后，P4可诱导气道上皮细胞分泌MUC5AC，从而加重原本阻塞性疾病的病情，且有利于病原菌定植，从而形成恶性循环，加速病情恶化[21-22]。①小窝蛋白1（Cav-1）：是细胞膜表面小窝结构的主要调节蛋白，具有调节信号转导、跨细胞运输等多种功能，广泛表达于气道上皮细胞、内皮细胞等结构细胞及巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞[23]。冉氏发现，Cav-1可通过上调TLR4/NF-κB信号通路而加重LPS所诱导的黏液高分泌[24]。②氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）：是一类由致密分子构成的、由配体激活的调节目标基因表达的核内受体转录因子，具有调节炎症及细胞分化等作用，在人体肝、肾、肺等表达广泛，在气道上皮、支气管黏膜下层亦有表达。研究发现，PPARγ参与了细菌诱导气道黏液高分泌的发生，且对LPS诱导的气道黏液高分泌可能存在负性调控作用[25]。③MMP-9：是一种与COPD发病密切相关的胶原酶，既往对其研究主要在破坏肺泡基质成分，进而导致肺气肿及气道重塑。最近有研究发现，MMP-9在COPD病人气道表达量明显增加，且与气道杯状细胞增生和MUC5AC表达呈正相关趋势，表明其还参与了气道杯状细胞的增生、化生和黏液的生成[25]。④激活蛋白-1：激活蛋白-1（AP-1）是细胞内一类转录激活因子，由碱性-亮氨酸拉链蛋白组成的异源或同源二聚体，可调控靶基因表达。研究发现，AP-1可在转录水平抑制CSE诱导的气道MUC5AC的表达，这一过程依靠JNK和ERKAP-1信号转导通路激活AP-1而实现[26]。⑤Elafin：是体内一种天然生态抗菌多肽，同时也是一个强有力的抗炎因子，在呼吸道受到LPS、IL-1、TNF-ａ、NE等常见致炎因子及炎症反应顺序产物的刺激下，主要由肺泡II型上皮细胞、Clara细胞以及肺泡巨噬细胞表达。研究发现Elafin可通过下调NF-κB的活性从而降低LPS诱导的黏蛋白MUC5AC的高表达[27]。⑥膜骨架连接蛋白Ezrin：是细胞骨架与细胞膜之间的连接蛋白，参与了微绒毛的形成并与细胞形态的维持、运动、黏附及分泌有关[28]。Ezrin在NE诱导的MUC5AC蛋白分泌中发挥重要的调控作用[29]。FHL1和Paxillin作为细胞骨架蛋白分子，与气道杯状细胞分泌有关，促进了黏液腺的增生和分泌[30]。⑦去泛素化酶（DUBs）：NF-κB信号通路在气道黏液高分泌中具有重要作用，而细胞内广泛存在的去泛素化酶对NF-κB信号通路具有负反馈调节作用，对气道黏液高分泌起到一定的治疗作用[31]。
气道黏液高分泌在慢阻肺的疾病进程中占有重要地位，已经成为慢阻肺急性加重、导致住院率和病死率增加的独立危险因素。因此控制气道黏液高分泌是慢阻肺治疗中重要的一环。气道粘液高分泌发病机制错综复杂，涉及到多种细胞因子、炎症介质与黏蛋白基因转录调控、病理状态下的活化机制等，且各因素间相互交织、相互作用影响，难以用单一机制进行阐述。近年来学界对气道黏液高分泌的机制研究已取得了很大进步。随着对其发病机制研究的深入，未来会有更新的治疗策略用于慢阻肺黏液高分泌的治疗。
参考文献
[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2013,36(4):255-264.
[2]Chen Wang,Jianying Xu,Lan Yang,et al.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China(the China Pulmonary Health[CPH]study):a national cross-sectional study[J].The Lancet,2018,391(10131):1706–1717.
[3]牛秋红,褚学英,崔小亮,等.黏蛋白对气道黏液高分泌的抑制及其机制研究[J].生物技术,2011,21(2):90-94.
[4]慢性气道炎症性疾病气道黏液高分泌管理中国专家共识编写组.慢性气道炎症性疾病气道黏液高分泌管理中国专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2015,38(10):723．
[5]杨容芳,余丰君,李嘉萌,等.芪蛭益肺颗粒对慢性阻塞性肺疾病模型大鼠的治疗作用及机制研究[J].世界科学技术-中医药现代化,2018,20(2):253．
[6]魏华生,吴波,胡筱,等.福多司坦对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者痰液黏蛋白5AC研究[J].中国实用内科杂志,2017,37(8):751.
[7]潘颖,王传博,闫波.COPD气道黏液高分泌模型大鼠IL-13、ICAM-1、PDGF-A的表达[J].九江学院学报(自然科学版),2019(1):86-89.
[8]江德鹏,Kolosov V P,Perelman J M,等.白介素13通过FOXA2调控气道上皮细胞粘液分泌[J].中国免疫学杂志,2011,27(2):99-102.
[9]LuJ,KangJ,ZhangC,et al.Theroleof IL-33/ST2L signals in the immune cells[J]．Immunology Letters,2015,164(1):11-17．
[10]鲁菲菲,蒋敬庭,周军.IL-33在常见呼吸系统疾病中的研究进展[J].中国医药生物技术,2015,10(6):551-553.
[11]LI W,YAN F,ZHOU H,et al．Paeruginosa Lipopolysaccharide-induced MUC5AC and CLCA3 expression is partly through Duox1 in vitro and in vivo[J].Plos One,2013,8(5):945-954.
[12]丁伟伟,杨程,童佳兵,等.细菌脂多糖对16HBE细胞IL-6、TNF-α和MUC5AC表达的影响[J].广东医学,2015,36(17):2673-2675.
[13]李琪,周向东.COX-2/PGE2对TNF-a促进MUC5AC分泌的影响[J].中国应用生理学杂志,2008,24(1):120-121.
[14]李琪,周向东.TNF-ɑ与香烟烟雾在诱导气道上皮细胞株黏蛋白表达的相互作用[J].基础医学与临床,2009,29(11):1139-1142.
[15]李雪霖,邬海桥,陈霞.肿瘤坏死因子转换酶在炎性气道黏液高分泌中的作用[J].中南大学学办（医学版）,2014,39(12):1228-1232.
[16]余红梅,周向东.激活蛋白-1对香烟烟雾提取物诱导气道黏蛋白5AC基因表达的调控作用[J].中南大学学报(医学版),2010,35(11):1150-1155.
[17]李琦,周向东.JNK信号转导通路介导吸烟所致的气道黏液高分泌[J].中国病理生理杂志,2007,23(8):1587-1589.
[18]温建立,李琪,周向东.JNK1/2-AP1信号转导通路对PM2.5所致气道黏液高分泌的介导作用[J].中国医科大学学报,2013,42(1):23-27.
[19]熊本强,李翔,李喜兵,等.水通道蛋白1对气道高反应大鼠粘液高分泌的影响[J].湖南师范大学学报（医学版）,2012,9(1):6-10.
[20]沈瑶,白春学,陈智鸿.水通道蛋白5对PMA诱导的原代小鼠气道上皮细胞MUC5AC合成的影响[J].复旦学报（医学版）,2012,39(3):225-229.
[21]Su YC,Mukherjee O,Singh B,et al．Haemophilus influenzae P4 interacts with extracellular matrix proteins promoting ad-hesion and serum resistance[J].J Infect Dis,2016,213(2):314-323．
[22]王剑,李旎,李晶,等.不可分型流感嗜血杆菌脂肽P4诱导气道上皮细胞分泌黏蛋白的机制[J].中南医学科学杂志,2017,45(4):335-340.
[23]Jin Y,Lee SJ,minshallＲD,et al．Caveolin-1:a critical regulator of lung injury[J].Am J Physiol-Lung Cell Mol Physiol,2011,300(2):L151-L160.
[24]冉丹华,陈灵修,黄华萍,等.小窝蛋白1对气道上皮细胞黏液高分泌的影响[J].中国免疫学杂志,2016,32(1):19-22.
[25]田刚,陈恩竹,于文成.PPAR-γ和MMP-9对COPD病人气道杯状细胞增生和MUC5AC表达的影响[J].青岛大学医学院学报,2012(3):244-246.
[26]余红梅,周向东.激活蛋白-1对香烟烟雾提取物诱导气道黏蛋白5AC基因表达的调控作用.中南大学学报(医学版),2010,35(11):1150-1155.
[27]余红梅,李琪,尤列·皮尔曼,等.Elafin基因重组气道上皮调节脂多糖诱导的人气道黏液高分泌[J].基础医学与临床,2011,31(4):371-376.
[28]Liu Y,Belkina N V,Park C,et al.Constitutively active ezrin increases membrane tension,slows migration,and impedes endothelial transmigration of lymphocytes in vivo in mice[J].Blood,2012,119(2):445-453.
[29]李琪,李娜,尤列.皮尔曼,等.Ezrin介导中性粒细胞弹性蛋白酶诱导的人气道上皮细胞株分泌黏蛋白增加[J].基础医学与临床,2014,34(1):47-52.
[30]杨艳娟,杨桂兰,郑西卫,等.FHL1和Paxillin在大鼠气道黏液高分泌中的表达[J].宁夏医学杂志,2017,39(9):769-771.
[31]石萌萌,周向东.去泛素化酶对气道黏液高分泌影响的信号调控机制[J].现代医药卫生,2015,31(15):2282-2284.
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