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摘要：非小细胞肺癌在肺癌的众多病理类型中所占比例最大，对于eGfr基因突变阳性的非小细胞肺癌中，eGfr tKis药物治疗已被推荐为一线治疗，然而，应用一代tKis治疗后迟早会发生耐药，关于耐药的发生机制，主要集中在继发性eGfr突变的发生；激活旁路信号；组织病理学转变；下游信号通路的激活集中上。耐药发生后，可选择应用第二代及第三代tKis药物，或继续原靶向药物联合放疗、化疗，联合抗血管生成药物等进行耐药后的治疗。
关键词：nsclc；eGfr tKis；耐药；靶向治疗
本文引用格式：牛意,张明晖,孙雅丽.EGFR TKIs耐药机制及现状研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(73):31-32+34.
Study on Resistance Mechanism and Current Situation of EGFR TKIs
NIU Yi,ZHANG Ming-hui,SUN Ya-li
(Department of Oncology,Chifeng City Hospital,Chifeng,Inner Mongolia 024000)
ABSTRACT：Non-small cell lung cancer accounts for the largest proportion in many pathological types of lung cancer.For non-small cell lung cancer with EGFR gene mutation positive,EGFR TKIs has been recommended as the first-line treatment.However,drug resistance may occur sooner or later after treatment of the first generation TKIs.
Mechanism of drug resistance is mainly secondary EGFR mutation;activation of bypass signals;histopathological changes;activation of downstream signaling pathways.After drug resistance occurs,the second and third generation TKIs drugs can be applied,or continue original targeted drugs combined with radiotherapy,chemotherapy and anti-angiogenesis drugs for drug resistance treatment.
KEY WORDS：NSCLC;EGFR TKIS;drug resistance;targeted therapy
0引言
肺癌是世界上恶性肿瘤中发病率及死亡率均居于首位的肿瘤，其发病率与死亡率之高，成为了全世界关注的焦点。在肺癌的众多病理类型中，以非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）所占的比例最大[1]，然而，EGFR-TKI耐药是NSCLC治疗中经常面对的问题。近年来，基因突变如表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）的研究改变了一部分病人的临床治疗和生存结果。IPASS研究开启了应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）一线治疗晚期NSCLC的帷幕。随后，多项大型III期随机对照临床研究相继证实，EGFR突变的NSCLC患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗，且不良反应及生活质量显著优于化疗，从而奠定了EGFR-TKI作为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗的地位。然而，大部分患者在服用EGFR-TKIs后的8-12个月内往往会失去临床活性，即产生了药物耐药。关于耐药的机制以及耐药后的治疗，目前已成为全世界研究的重点。关于EGFR TKIs耐药的机制目前多承认以下几种：①继发性EGFR突变的发生；②激活旁路信号；③组织病理学转变；④下游信号通路的激活。在这篇综述中，我们将描述这些EGFR-TKIs耐药背后的具体分子变化机制，聚焦耐药后的治疗新方向及新进展。
1耐药机制研究现状
1.1继发的EGFR突变。在非小细胞肺癌中，常常会存在一些与耐药相关的继发性的基因突变，即T790M基因突变。有部分学者认为，这是TKIs治疗后耐药的主要机制，约占一代TKIs类药物耐药的40-50%，其主要机制为外显子20的插入[2]，使得酪氨酸激酶原结构中的苏氨酸被蛋氨酸替代；由于蛋氨酸庞大的侧链结构，改变了原有的空间结构形态，从而影响了EGFR的功能。然而，也有研究人称，他们并不是十分清楚这种突变在进行一代TKIs药物治疗之前是否就已经出现，目前已有一项研究表明，T790M突变既可以通过选择已有的T790M阳性克隆发生，也可以通过EGFR-TKIs处理后获得。
1.2旁路信号的激活。在TKIs耐药的患者中，研究人员们发现除EGFR以外的信号通路，（如HER2、MET、AXL、IGF-1R、FGFR、BRAF）等，这些信号通路都可能参与在TKIs耐药的过程中，我们称之为旁路激活。通过旁路激活，肿瘤细胞可以存活增殖和侵袭。在耐药的肿瘤中，人们观察到约有12%存在HER-2扩增这表明它可能参与在耐药的途径之中[3]。而在一些TKIs耐药的肿瘤中，AXL的表达被发现上调约20%，波形蛋白在这些肿瘤中上调，表明AXL可能参与了EMT过程，从而导致肿瘤细胞增殖转移。胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）活化和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）扩增也被报道为耐药性EGFR-TKIs的作用机制之一[4]。而在旁路激活途径中，重要最经典的途径之一便是MET通路，它可以激活PI3K/AKT/mTOR通路，导致肿瘤扩增及侵袭；在耐药的肿瘤细胞中，MET基因扩增约占20%[5]。
1.3组织病理学的转变。组织病理学的转变也是EGFR-TKIs发生耐药的机制之一，在进行EGFR-TKIs治疗后，约5%的患者发生了组织病理学的转变，主要转变类型为基因突变的肺腺癌转变为小细胞肺癌从而获得耐药。目前研究人员们对此的解释为，在最初的肿瘤细胞中，存在一部分小细胞肺癌细胞的成分，虽然其所占的比例较小，但经过EGFR-TKIs类的药物治疗后，使得腺癌细胞成分死亡，而此时残留在肿瘤内的小细胞肺癌细胞则出现了扩增。最近的研究表明，SCLC腺癌发生转化过程主要通过失活Rb和p53导致。除了向小细胞肺癌转化以外，肿瘤细胞中上皮间充质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）也可以诱导肿瘤的侵袭、转移、耐药。
1.4下游信号激活。下游信号的激活，也是发生EGFR-TKIs耐药的重要机制之一。这其中比较重的下游信号通路激活包括RAS-MAPK通路，PI3K-AKT信号通路，JAK-STAT信号通路以及SRC信号通路等。在EGFR突变阳性的NSCLC中，BRAF突变和NF1基因缺失可以激活MAPK通路传导耐药[6]。而当PI3K-AKT信号通路被激活时，其下游信号mTOR也随之表达增多，mTOR的增多发挥着促癌基因的作用，诱导了EGFR的耐药，这一途径，也与抑癌基因PTEN的缺失密不可分[7]。在TKIs治疗一段时间后，发生耐药的NSCLC中JAK-STAT被发现出现了早期的适应性耐药，即便研究者们将JAK抑制剂与TKIs药物连用，依旧没能扭转耐药的发生[8]。而SRC更是我们已知的EGFR上游信号，当SRC被过度激活后，与EGFR的突变和耐药的发生有关，目前已有研究显示，SRC信号通路不但参与在EGFR TKIs耐药的途径中，同样也参与在ALK-TKIs耐药过程中[9]。
2耐药后的研究进展
2.1第二代酪氨酸激酶抑制剂。随着一代酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼等耐药事件的发生，第二代TKIs已研究问世并受到了广泛的关注。第二代TKI主要包括阿法替尼、达克替尼和尼拉替尼，它们能够不可逆地与EGFR高度结合并发挥作用，还可以阻止表皮生长因子受体家族中的其他成员，如HER-2，HER-3，ER-4等。在LUX-Lung 2、3和6随机对照研究中，阿法替尼在一些非经典突变中有显著疗效。LUX-Lung 7是一项阿法替尼和吉非替尼作为EGFR突变阳性的非小细胞肺癌一线治疗的随机对照试验，与一代TKIs相比，阿法替尼显著改善PFS/ORR。ARCHER1050研究是一项头对头比较达克替尼与一代TKIs吉非替尼的疗效与安全性的Ⅲ期研究，达克替尼的PFS达14.7个月，优于吉非替尼的9.2个月，最新的生存结果显示[10]，达克替尼组OS达34.1个月，吉非替尼组为26.8个月，也取得了OS的获益。但是达克替尼确切的耐药机制并不明确，除此之外，第二代TKIs药物的高胃肠道和皮肤毒性，也一定程度上限制了二代TKIs在临床工作中的使用和推广。
2.2第三代酪氨酸激酶抑制剂。随着第一代EGFR-TKIs的耐药发生，第二代TKIs因毒副反应较大限制了应用，第三代TKIs在被发现且证实其确切有效后，火速上市并投入使用。主要的第三代EGFR-TKIs包Osimertinib（AZD9291），Rociletinib（CD-1686），HM61713，EGF816，and ASP8273，是专门针对T790M突变阳性的EGFR。这种口服生物利用的第三代EGFR-TKIS，其作用是通过不可逆地结合EGFR激活突变和T790M，同时保留野生型EGFR。在此基础上，在EGFR T790M阳性的NSCLC经第一代或第二代EGFR-TKIs治疗的情况下，AURA3研究也证明奥希替尼比铂类药物为基础的化疗更有效[11]。此外，一项Ⅲ期的FLAURA研究，比较了奥希替尼作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗效果明显优于标准的EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼），奥希替尼组的PFS18.9个月远远优于对照组10.2个月。
2.3EGFR-TKIs联合化疗。众所周知，肿瘤细胞是存在异质性的，在同一个瘤体中，由于细胞的不断分化增殖，其子细胞在生长侵袭能力，耐药等方面均会显现出一定的差异，尤其是经过治疗后的肿瘤。而这既是导致肿瘤细胞耐药的原因，也是克服肿瘤细胞耐药的突破口。因此，EGFR-TKIs耐药后继续联合化疗进行治疗，可能会带来了一定的临床获益。NEJ005研究是一项Ⅱ期临床研究，显示TKI联合化疗同步较序贯治疗获得了更长的生存（41.9 vs.30.7m）[12]，而JMIT研究也证实TKI同步化疗获得PFS的改善。NEJ009研究[13]比较了吉非替尼单药与吉非替尼联合化疗（培美曲塞+卡铂）的疗效，联合治疗组的PFS达到了20.9个月，比吉非替尼单药的11.2个月延长了9.7个月，甚至超越了FLAURA研究中第三代TKI奥希替尼一线治疗PFS18.9个月。最新公布的生存数据显示，联合治疗组的OS明显长于单药吉非替尼组（52.2 vs.38.8月），超出单药治疗组近14个月。但联合治疗组的患者不良反应的发生率也比单药组明显升高，因此需要临床医生格外注意，精准筛选出获益人群。
2.4靶向联合抗血管生成药物。除了联合化疗外，联合血管靶向治疗也是重要的策略。JO25567[14]研究是评估厄罗替尼联合贝伐单抗（A+T）对比单药厄罗替尼（T）在一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC疗效的一项II期临床研究，联合组的PFS为16个月，显著优于单药组的9.7个月，最新数据显示，两组在OS方面不存在明显差异（47.0 vs 47.4，P=0.33）。NEJ026是一项探讨贝伐单抗联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期临床研究，同样联合治疗组取得PFS获益，但OS结果目前尚不成熟。除此以外，EGFR-TKIs联合小分子单克隆抗体阿帕替尼在耐药后的治疗中，也显示出了优秀的临床效果。这无疑是对靶向耐药后治疗的又一挑战。此外三代TKI类药物为基础的联合治疗研究目前也正在进行中。
3展望
近年来，非小细胞肺癌领域中涌现了多种EGFR-TKIs，EGFR-TKIs耐药以及耐药机制的研究已经成为NSCLC治疗中热点研究方向之一。随着对EGFR-TKIs治疗后耐药机制的不断深入研究，越来越多耐药机理被人们挖掘，而随着对耐药机制的不断挖掘，耐药后的治疗方案及应对策略也应运而生。总之，如何去规避耐药的发生，在耐药后怎样去延长患者的生存期，提高生存质量，是我们不断努力的方向。相信在未来的时间里，医学界定能不断突破。
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